GDF5は、P38 MAPKシグナル伝達経路を介して白い脂肪組織熱発生を促進します

成長分化因子 5 (GDF5) は褐色脂肪生成を調節することが報告されています。しかし、インスリン感受性、メタボリックシンドロームの全範囲、および皮下白色脂肪組織（swAT）における熱産生に対するその影響はまだ解明されていません。このようにして、脂肪酸結合タンパク質 4 (Fabp4)-GDF5 トランスジェニック (TG) マウスを作製し、GDF5 TG マウスが高脂肪食 (HFD) で相対的に痩せた表現型を発現し、インスリン感受性が増加することを示しました。脂肪組織における GDF5 の過剰発現は、低温または β3 アゴニスト治療後の sWAT における熱生成プロセスを大幅に促進しました。TG マウスでは、熱産生遺伝子の発現が顕著に増加するため、sWAT は重要な熱産生効果を示しました。これはベージュ脂肪細胞の典型的な特徴と一致していました。さらに、タンパク質GDF5のノックダウンは、熱発生刺激後のsWATにおける褐変プログラムを損なった。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）/活性化転写因子2（ATF2）シグナル伝達の亢進が、HFDを与えられたGDF5マウスのsWATでも同定され、GDF5タンパク質によって誘導される成熟脂肪細胞における熱産生は、p38 MAPK阻害剤によって部分的にブロックされる可能性がある。総合すると、我々のデータは、GDF5がインスリン感受性を改善してメタボリックシンドロームを予防する可能性があり、sWATにおける適応熱産生がマウスにおけるGDF5の肥満抵抗効果を媒介し、部分的にp38 MAPKシグナル伝達経路の活性化をもたらす可能性があることを示唆している。

Growth differentiation factor 5 (GDF5) was reported to regulate brown adipogenesis; however, its effects on insulin sensitivity, full metabolic syndrome spectrum, and the thermogenesis in subcutaneous white adipose tissue (sWAT) have not been elucidated yet. We thus generated fatty acid-binding protein 4 (Fabp4)-GDF5 transgenic (TG) mice and showed that GDF5 TG mice developed a relative lean phenotype on a high-fat diet (HFD) and showed increased insulin sensitivity. Over expression of GDF5 in adipose tissues greatly promoted the thermogenic process in sWAT after cold or β3-agonist treatment. In TG mice, sWAT showed an important thermogenic effect as the thermogenic gene expression was markedly increased, which was consistent with the typical features of beige adipocytes. Moreover, knockdown of the protein GDF5 impaired browning program in sWAT after thermogenic stimuli. Enhanced mitogen-activated protein kinase (MAPK)/activating transcription factor 2 (ATF2) signaling was also identified in sWAT of HFD-fed GDF5 mice, and thermogenesis in mature adipocytes induced by GDF5 protein could be partly blocked by a p38 MAPK inhibitor. Taken together, our data suggest that GDF5 could improve insulin sensitivity and prevent metabolic syndrome, the adaptive thermogenesis in sWAT could mediate the obesity resistance effects of GDF5 in mice and partially resulted in the activation of the p38 MAPK signaling pathway.