アセチルコリンによるミトコンドリアクリスタリモデリングの調節は、パルミチン酸誘発性心筋細胞肥大を緩和します

ミトコンドリア機能障害は、肥満誘発性心臓リモデリングに関連しています。最近の研究では、クリスタは細胞の真の生物エネルギー成分であることが示唆されています。迷走神経の主要な神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）は、虚血に対する心臓保護効果を発揮します。この研究では、パルミチン酸（PA）誘発性新生児ラット心筋細胞肥大におけるクリスタリモデリングの役割を調査し、ACHの有益な効果を調査しました。ミトコンドリアネットワークの減少とミトコンドリア反応性酸素種（ROS）の過剰生産に加えて、PA処理された新生児心筋細胞でゆるく、断片化され、溶解したクリスタさえ発見されました。これらの変更により、最終的に心筋サイズが増加しました。アデノウイルス感染によるミトフィリンの過剰発現により、クリスタの形状、ミトコンドリアネットワーク、およびATP含有量と減衰細胞肥大が部分的に改善されました。興味深いことに、siRNAを介したAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）サイレンシングは、ミトフィリンの発現を乱すことなく、バルーンのような形態でクリスタの数を増加させました。さらに、AMPKノックダウンは、クリスタのリモデリングに対するミトフィリン過剰発現の影響を廃止し、ミトフィリンとソートおよびアセンブリ機械50（SAM50）とコイルドコイルヘリックスヘリックスヘリックスドメイン含有タンパク質3（CHCHD3）、2つのコアコンポーネントのコイルドコイルヘリックスヘリックスヘリックスヘリックスドメイン含有タンパク質3（ミトコンドリアの接触部位とクリスタ組織システム（MICOS）複合体。興味深いことに、ACHは、ムスカリンACh受容体（MACHR）を介したミトフィリンの発現とAMPKリン酸化を上方制御しました。さらに、ACHは、ミトフィリンとミコス複合体の他の成分の間のタンパク質間相互作用を強化し、それによりPA誘発ミトコンドリア機能障害と心筋細胞肥大を防止します。ただし、これらの効果はAMPKサイレンシングによって廃止されました。総合すると、我々のデータは、ACHがミトフィリン発現を増加させ、AMPKを活性化してMACHRを介して微小錯体を形成することにより、PA誘発性心筋肥大から防御するためにCristaeのリモデリングを改善することを示唆しています。これらの結果は、ミトコンドリアを標的とする新しい有望な治療アプローチを示唆しており、脂肪毒性心筋症を防ぐことができます。

Mitochondrial dysfunction is associated with obesity-induced cardiac remodelling. Recent research suggests that the cristae are the true bioenergetic components of cells. Acetylcholine (ACh), the major neurotransmitter of the vagus nerve, exerts cardio-protective effects against ischaemia. This study investigated the role of cristae remodelling in palmitate (PA)-induced neonatal rat cardiomyocyte hypertrophy and explored the beneficial effects of ACh. We found loose, fragmented and even lysed cristae in PA-treated neonatal cardiomyocytes along with declines in mitochondrial network and complex expression and overproduction of mitochondrial reactive oxygen species (ROS); these changes ultimately resulted in increased myocardial size. Overexpression of mitofilin by adenoviral infection partly improved cristae shape, mitochondrial network, and ATP content and attenuated cell hypertrophy. Interestingly, siRNA-mediated AMP-activated protein kinase (AMPK) silencing increased the number of cristae with a balloon-like morphology without disturbing mitofilin expression. Furthermore, AMPK knockdown abolished the effects of mitofilin overexpression on cristae remodelling and inhibited the interaction of mitofilin with sorting and assembly machinery 50 (Sam50) and coiled-coil helix coiled-coil helix domain-containing protein 3 (CHCHD3), two core components of the mitochondrial contact site and cristae organizing system (MICOS) complex. Intriguingly, ACh upregulated mitofilin expression and AMPK phosphorylation via the muscarinic ACh receptor (MAChR). Moreover, ACh enhanced protein-protein interactions between mitofilin and other components of the MICOS complex, thereby preventing PA-induced mitochondrial dysfunction and cardiomyocyte hypertrophy; however, these effects were abolished by AMPK silencing. Taken together, our data suggest that ACh improves cristae remodelling to defend against PA-induced myocardial hypertrophy, presumably by increasing mitofilin expression and activating AMPK to form the MICOS complex through MAChR. These results suggest new and promising therapeutic approaches targeting mitochondria to prevent lipotoxic cardiomyopathy.