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Cancer immunology research2020Jan01Vol.8issue(1)

ニューロピリン-1拮抗薬は、腫瘍内調節T細胞の抑制機能を阻害することにより、抗腫瘍免疫を発揮します。

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

調節T細胞(TREG)は、抗腫瘍免疫を抑制するため、癌免疫療法を標的としています。腫瘍内免疫療法のNRP1+ Tregの標的化は、腫瘍内TREGの安定性と機能におけるニューロピリン-1(NRP1)の重要性が十分に文書化されていますが、十分に調査されていません。ここでは、NRP1特異的結合ペプチドTPP11のエフェクター機能欠損免疫グロブリンFC(AAG)バリアントのC末端と融合することにより生成されるNRP1拮抗薬[FC(AAG)-TPP11]が生成されることがわかりました。機能と安定性。FC(AAG)-TPP11はNRP1の内在化をトリガーし、Tregでの表面発現を減らし、それによってTregの抑制機能を阻害しました。2つのマウス同期腫瘍モデルでは、FC(AAG)-TPP11腫瘍の成長を抑制し、顕著な毒性なしに、Treg枯渇の抗CTLA-4抗体に匹敵します。FC(AAG)-TPP11は、NRP1依存性TREG機能を阻害し、FOXP3の発現が低下し、IFNγの産生が増強された不安定な腫瘍内TREGを誘導し、その後、腫瘍内CD8+ T細胞の機能と頻度を増加させました。また、ヒト腫瘍から分離されたTREGでのNRP1の選択的発現も観察されましたが、健康なドナーと癌患者の血液からではなく、FC(AAG)-TPP11による腫瘍内NRP1+ Treg機能のex vivo阻害も観察されました。我々の結果は、NRP1アンタゴニストFC(AAG)-TPP11が、末梢トレッグに対する不利な効果が限られている腫瘍内NRP1+ Tregの阻害の治療的可能性を持っていることを示唆しています。

調節T細胞(TREG)は、抗腫瘍免疫を抑制するため、癌免疫療法を標的としています。腫瘍内免疫療法のNRP1+ Tregの標的化は、腫瘍内TREGの安定性と機能におけるニューロピリン-1(NRP1)の重要性が十分に文書化されていますが、十分に調査されていません。ここでは、NRP1特異的結合ペプチドTPP11のエフェクター機能欠損免疫グロブリンFC(AAG)バリアントのC末端と融合することにより生成されるNRP1拮抗薬[FC(AAG)-TPP11]が生成されることがわかりました。機能と安定性。FC(AAG)-TPP11はNRP1の内在化をトリガーし、Tregでの表面発現を減らし、それによってTregの抑制機能を阻害しました。2つのマウス同期腫瘍モデルでは、FC(AAG)-TPP11腫瘍の成長を抑制し、顕著な毒性なしに、Treg枯渇の抗CTLA-4抗体に匹敵します。FC(AAG)-TPP11は、NRP1依存性TREG機能を阻害し、FOXP3の発現が低下し、IFNγの産生が増強された不安定な腫瘍内TREGを誘導し、その後、腫瘍内CD8+ T細胞の機能と頻度を増加させました。また、ヒト腫瘍から分離されたTREGでのNRP1の選択的発現も観察されましたが、健康なドナーと癌患者の血液からではなく、FC(AAG)-TPP11による腫瘍内NRP1+ Treg機能のex vivo阻害も観察されました。我々の結果は、NRP1アンタゴニストFC(AAG)-TPP11が、末梢トレッグに対する不利な効果が限られている腫瘍内NRP1+ Tregの阻害の治療的可能性を持っていることを示唆しています。

Regulatory T cells (Treg) are targeted for cancer immunotherapy because they suppress antitumor immunity. Although the importance of neuropilin-1 (NRP1) in the stability and function of intratumoral Tregs is well-documented, targeting of NRP1+ Tregs for anticancer immunotherapy has not been well explored. Here, we found that an NRP1 antagonist [Fc(AAG)-TPP11], generated by fusion of the NRP1-specific binding peptide TPP11 with the C-terminus of an effector function-deficient immunoglobulin Fc(AAG) variant, inhibits intratumoral NRP1+ Treg function and stability. Fc(AAG)-TPP11 triggered the internalization of NRP1, reducing its surface expression on Tregs and thereby inhibiting the suppressive function of Tregs. In two murine syngeneic tumor models, Fc(AAG)-TPP11 retarded tumor growth, comparable with a Treg-depleting anti-CTLA-4 antibody, without noticeable toxicity. Fc(AAG)-TPP11 inhibited NRP1-dependent Treg function, inducing unstable intratumoral Tregs, with reduced expression of Foxp3 and enhanced production of IFNγ, which subsequently increased the functionality and frequency of intratumoral CD8+ T cells. We also observed selective expression of NRP1 on Tregs isolated from human tumors, but not from the blood of healthy donors and patients with cancer, as well as ex vivo inhibition of intratumoral NRP1+ Treg function by Fc(AAG)-TPP11. Our results suggest that the NRP1 antagonist Fc(AAG)-TPP11 has therapeutic potential for the inhibition of intratumoral NRP1+ Tregs with limited unfavorable effects on peripheral Tregs.

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