第二世代の抗アンドロゲン：発見から去勢耐性前立腺がんの標準治療まで

前立腺癌は、米国の男性に影響を与える最も一般的に診断されている癌です。前立腺は、アンドロゲンホルモンのテストステロンとジヒドロテストステロンがアンドロゲン受容体に結合して活性化するホルモン依存性腺であり、アンドロゲン受容体の核移行とその後のシグナル伝達カスケードを開始します。前立腺のアンドロゲン依存性により、アンドロゲン剥離療法は攻撃性前立腺癌の第一系統治療として現れています。このような治療法は、リガンド非依存性のアンドロゲン受容体スプライスバリアントの生成、または腫瘍内アンドロゲン産生の生成を含むがこれらに限定されないさまざまなメカニズムを通じて、前立腺がんが存在するポイントまで、ホルモンの剥離を克服するまで効果的です。これらの癌は、アンドロゲンアブレーション耐性であり、臨床的には去勢耐性前立腺癌（CRPC）と呼ばれ、不治のままです。第一世代の抗アンドロゲンは、治療戦略としてアンドロゲン受容体遮断を確立しましたが、これらの治療法はアンドロゲン受容体の活性を完全にブロックしません。有効性と効力は、第二世代の抗アンドロゲン療法の開発により改善されました。これは、CRPC患者の標準的なケアです。4つの第2世代抗アンドロゲンは現在、食品医薬品局（FDA）によって承認されています。アビラテロン酢酸、エンザルタミド、および最近承認されたアパルタミドとダロルタミド。このレビューは、FDAが承認した第二世代の抗アンドロゲン発見、治療アプリケーション、耐性を克服するための併用療法の戦略、およびアンドロゲン受容体の治療阻害のための潜在的な将来のアプローチの洞察の徹底的な概要を提供することを目的としています。

Prostate cancer is the most commonly diagnosed cancer affecting men in the United States. The prostate is a hormone-dependent gland in which androgen hormones testosterone and dihydrotestosterone bind to and activate the androgen receptor, initiating nuclear translocation of androgen receptor and a subsequent signaling cascade. Due to the androgen dependency of the prostate, androgen deprivation therapies have emerged as first line treatment for aggressive prostate cancer. Such therapies are effective until the point at which prostate cancer, through a variety of mechanisms including but not limited to generation of ligand-independent androgen receptor splice variants, or intratumoral androgen production, overcome hormone deprivation. These cancers are androgen ablation resistant, clinically termed castration resistant prostate cancer (CRPC) and remain incurable. First-generation antiandrogens established androgen receptor blockade as a therapeutic strategy, but these therapies do not completely block androgen receptor activity. Efficacy and potency have been improved by the development of second-generation antiandrogen therapies, which remain the standard of care for patients with CRPC. Four second-generation anti-androgens are currently approved by the Food and Drug Administration (FDA); abiraterone acetate, enzalutamide, and recently approved apalutamide and darolutamide. This review is intended to provide a thorough overview of FDA approved second-generation antiandrogen discovery, treatment application, strategies for combination therapy to overcome resistance, and an insight for the potential future approaches for therapeutic inhibition of androgen receptor.