γ-セクレターゼ阻害は、多発性骨髄腫におけるBCMA特異的キメラ抗原受容体T細胞の有効性を増加させる

B細胞成熟抗原（BCMA）は、多発性骨髄腫（MM）におけるキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の検証ターゲットです。有望な客観的な反応率にもかかわらず、ほとんどの患者は腫瘍細胞のサブセット上のBCMAの低レベルの再発と、脱出メカニズムの可能性として示唆されています。BCMAは、ユビキタスマルチサブユニットγ-セクレターゼ（GS）複合体によって腫瘍細胞表面から積極的に切断され、CAR T細胞認識のために腫瘍細胞のリガンド密度を低下させ、可溶性BCMA（SBCMA）断片を放出します。関数。MM患者の骨髄に十分なSBCMAが蓄積して、腫瘍細胞のCAR T細胞認識を阻害し、BCMA指向の養子T細胞療法の有効性を潜在的に制限する可能性があります。小分子GS阻害剤（GSIS）によるBCMA切断のブロックがBCMAを標的としたCAR T細胞療法を増強できるかどうかを調査しました。GSIへの骨髄腫細胞株と患者腫瘍サンプルの曝露は、用量依存的に表面BCMAレベルを著しく増加させ、SBCMA濃度を同時に減少させ、in vitroでCAR T細胞による腫瘍認識を改善することがわかりました。MM腫瘍を含むNOD/SCID/γC/ - マウスのGSI治療は、腫瘍細胞でBCMA発現を増加させ、末梢血のSBCMAを減少させ、BCMA標的CAR T細胞療法の抗腫瘍効果を改善しました。重要なことに、MM患者への短期GSI投与は、BCMA+腫瘍細胞の割合とin vivoでのBCMA表面発現のレベルを著しく増加させます。これらのデータに基づいて、GSIと同時BCMA CAR T細胞療法を組み合わせて、米国食品医薬品局（FDA）が承認した臨床試験が開始されました。この試験は、www.clinicaltrials.govに＃nct03502577として登録されました。

B-cell maturation antigen (BCMA) is a validated target for chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy in multiple myeloma (MM). Despite promising objective response rates, most patients relapse, and low levels of BCMA on a subset of tumor cells has been suggested as a probable escape mechanism. BCMA is actively cleaved from the tumor cell surface by the ubiquitous multisubunit γ-secretase (GS) complex, which reduces ligand density on tumor cells for CAR T-cell recognition and releases a soluble BCMA (sBCMA) fragment capable of inhibiting CAR T-cell function. Sufficient sBCMA can accumulate in the bone marrow of MM patients to inhibit CAR T-cell recognition of tumor cells, and potentially limit efficacy of BCMA-directed adoptive T-cell therapy. We investigated whether blocking BCMA cleavage by small-molecule GS inhibitors (GSIs) could augment BCMA-targeted CAR T-cell therapy. We found that exposure of myeloma cell lines and patient tumor samples to GSIs markedly increased surface BCMA levels in a dose-dependent fashion, concurrently decreased sBCMA concentrations, and improved tumor recognition by CAR T cells in vitro. GSI treatment of MM tumor-bearing NOD/SCID/γc-/- mice increased BCMA expression on tumor cells, decreased sBCMA in peripheral blood, and improved antitumor efficacy of BCMA-targeted CAR T-cell therapy. Importantly, short-term GSI administration to MM patients markedly increases the percentage of BCMA+ tumor cells, and the levels of BCMA surface expression in vivo. Based on these data, a US Food and Drug Administration (FDA)-approved clinical trial has been initiated, combining GSI with concurrent BCMA CAR T-cell therapy. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT03502577.