JAK2阻害剤の比較表現型プロファイリングルキソリチニブ、フェドラチニブ、モメロチニブ、およびパクリチニブは、明確な機械的特徴を明らかにします

Janus Kinase-Signalトランスデューサーと転写（JAK-STAT）シグナル伝達の活性化因子は、生存、分化、増殖など、複数の細胞プロセスにとって重要です。JAK-STATシグナル伝達調節不全は炎症性障害で認められており、異常なJAK2経路の活性化は、骨髄線維症および多菌炎血症に関係しています。さらに、4つの治療的JAK2阻害剤（Ruxolitinib、Fedratinib、Momelotinib、およびPacritinib）が承認されているか、骨髄線維症のために高度な臨床開発されています。すべてがJAK2を阻害しますが、レポートは、他のキナーゼも阻害することを示しています。in vitroの効力のみに基づいてプロファイリングは、観察された臨床効果を予測するには不十分です。臨床転帰に関するさらなる翻訳洞察を提供するために、Biomap®多様性におけるルキソリチニブ、フェドラチニブ、モメロチニブ、およびパクリチニブの表現型バイオマーカープロファイルと、組織および疾患状態の重要な側面を再現するように設計された12のヒト一次細胞システムのパネルを比較しました。各エージェントの機械的署名を表すバイオマーカーアクティビティプロファイルを互いに比較し、参照ベンチマークプロファイルのデータベースと比較しました。臨床的に関連する濃度では、これらの薬剤は、多様な機械的署名を示す異なるバイオマーカーの影響を有しており、各薬剤の異なる臨床効果を示唆しています。それらは、炎症性サイトカインの産生と免疫機能を誤解的に調節しました。臨床的に関連する濃度では、ルキソリチニブは12の細胞システムすべてで最も広範な活動範囲を持っていましたが、パクリチニブはBTシステム（T細胞依存性B細胞の活性化のモデリング）に対してより特異的であり、SIL-17A、SIL-2の最も強い阻害を示しました。、およびSIL-6。4つの剤はすべてB細胞に対して抗増殖性でしたが、ルキソリチニブとモメロチニブもT細胞に対する抗増殖性でした。これらの異なる活動は、主にJAK2阻害剤として知られているこれらの薬剤の明確な二次薬理学を反映している可能性があります。本明細書で報告されている表現型分析は、これらの薬剤に報告された臨床結果に関する洞察を提供する可能性のある異なる行動モードに関する重要なデータを表しています。このような翻訳調査結果は、有効性と安全性が向上した次世代分子の開発にも通知する可能性があります。

Janus kinase-signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) signaling is critical to multiple cellular processes, including survival, differentiation, and proliferation. JAK-STAT signaling dysregulation has been noted in inflammatory disorders, and aberrant JAK2 pathway activation has been implicated in myelofibrosis and polycythemia vera. Moreover, 4 therapeutic JAK2 inhibitors (ruxolitinib, fedratinib, momelotinib, and pacritinib) have either been approved or are in advanced clinical development for myelofibrosis. Although all inhibit JAK2, reports indicate that they also inhibit other kinases. Profiling based solely on in vitro potencies is insufficient to predict the observed clinical effects. To provide further translational insights into clinical outcomes, we compared phenotypic biomarker profiles of ruxolitinib, fedratinib, momelotinib, and pacritinib in the BioMAP® Diversity PLUS panel of 12 human primary cell systems designed to recapitulate key aspects of tissue and disease states. Biomarker activity profiles that represent mechanistic signatures for each agent were compared with each other and a database of reference benchmark profiles. At clinically relevant concentrations, these agents had distinct biomarker impacts indicating diverse mechanistic signatures, suggesting divergent clinical effects for each agent. They disparately modulated inflammatory cytokine production and immune function. At clinically relevant concentrations, ruxolitinib had the broadest scope of activities across all 12 cellular systems, whereas pacritinib was more specific for the BT system (modelling T cell-dependent B cell activation) and exhibited the strongest inhibition of sIL-17A, sIL-2, and sIL-6. All 4 agents were antiproliferative to B cells, but ruxolitinib and momelotinib were also antiproliferative to T cells. These differential activities likely reflect distinct secondary pharmacology for these agents known primarily as JAK2 inhibitors. The phenotypic analysis reported herein represents key data on distinct modes-of-action that may provide insights on clinical outcomes reported for these agents. Such translational findings may also inform the development of next-generation molecules with improved efficacy and safety.