フェロスタチン-1によるフェロプトーシス阻害のメカニズムへの洞察

フェロプトーシスは、鉄および脂質ヒドロペルオキシドによってプライミングされ、GPX4によって予防される細胞死の一種です。フェロスタチン-1（FER-1）は、フェノール抗酸化物質よりもはるかに効率的にフェロプトーシスを阻害します。FER-1の抗酸化効率に関する以前の研究では、ジアゾ化合物が抗酸化物質によって除去されたヒドロペルオキシルラジカルを生成する運動試験を採用しました。ただし、連鎖破壊効果を考慮したこの反応は、鉄鉄と脂質ヒドロペルオキシド依存性過酸化の阻害の説明には最小限にのみ役立ちます。実際、脂質ヒドロペルオキシルラジカルを除去すると、鉄鉄が新しい過酸化鎖反応を開始する脂質ヒドロペルオキシドが生成されます。FER-1がリポソームの脂質ヒドロペルオキシドの鉄と微量によって開始される過酸化を阻害する場合、既存のヒドロペルオキシドの痕跡から生成される酸化種のパターンは、抗酸化剤の非存在下で徹底的な過酸化後に観察されたものと実質的に同一であることを示しています。これは、FER-1の抗送達活性は、実際には、脂質ヒドロペルオキシドの鉄鉄による他の再配置生成物とともに生成されたアルコキシルラジカルの開始の除去によるものであるという概念を支持しました。特に、鉄依存性の脂質過酸化を阻害している間、FER-1は消費されません。新たな概念は、FER-1ラジカルを減らすのは鉄鉄自体であるということです。これは、FER-1が鉄と複合体を形成し、カルセインの蛍光により細胞でさらに確認された電気分析的証拠によって裏付けられており、FER-1の存在下での不安定な鉄の減少を示しています。フェロスタチン鉄複合体の擬似触媒サイクルなどの概念は、FER-1によるアルコキシルラジカルモデルの減少とFER-1ラジカルの減少をFERS鉄による減少させた量子力学計算によっても調査されました。要約すると、鉄鉄の存在下でのGPX4とFER-1は、明確なメカニズムにより、最も関連性の高い抗皮膚症効果、つまり脂質ヒドロペルオキシドの開始の消失を生成します。

Ferroptosis is a form of cell death primed by iron and lipid hydroperoxides and prevented by GPx4. Ferrostatin-1 (fer-1) inhibits ferroptosis much more efficiently than phenolic antioxidants. Previous studies on the antioxidant efficiency of fer-1 adopted kinetic tests where a diazo compound generates the hydroperoxyl radical scavenged by the antioxidant. However, this reaction, accounting for a chain breaking effect, is only minimally useful for the description of the inhibition of ferrous iron and lipid hydroperoxide dependent peroxidation. Scavenging lipid hydroperoxyl radicals, indeed, generates lipid hydroperoxides from which ferrous iron initiates a new peroxidative chain reaction. We show that when fer-1 inhibits peroxidation, initiated by iron and traces of lipid hydroperoxides in liposomes, the pattern of oxidized species produced from traces of pre-existing hydroperoxides is practically identical to that observed following exhaustive peroxidation in the absence of the antioxidant. This supported the notion that the anti-ferroptotic activity of fer-1 is actually due to the scavenging of initiating alkoxyl radicals produced, together with other rearrangement products, by ferrous iron from lipid hydroperoxides. Notably, fer-1 is not consumed while inhibiting iron dependent lipid peroxidation. The emerging concept is that it is ferrous iron itself that reduces fer-1 radical. This was supported by electroanalytical evidence that fer-1 forms a complex with iron and further confirmed in cells by fluorescence of calcein, indicating a decrease of labile iron in the presence of fer-1. The notion of such as pseudo-catalytic cycle of the ferrostatin-iron complex was also investigated by means of quantum mechanics calculations, which confirmed the reduction of an alkoxyl radical model by fer-1 and the reduction of fer-1 radical by ferrous iron. In summary, GPx4 and fer-1 in the presence of ferrous iron, produces, by distinct mechanism, the most relevant anti-ferroptotic effect, i.e the disappearance of initiating lipid hydroperoxides.