3Dマイクロアレイを使用して、ラパフシンのライブラリーから強力なGLUT阻害剤の発見

グルコーストランスポーターは、がん細胞の増殖と生存に不可欠な役割を果たし、有望な癌薬物の標的として追求されています。天然産物ラパマイシンに触発されたラパフシンとして知られる新しいマクロサイクルのライブラリーのマイクロアレイを使用して、GLUT1の新しい阻害剤をスクリーニングしました。Rapafucin 3D Microarrayから複数のヒットを特定し、Rapaglutin A（RGA）と名付けた真正なGLUT1リガンドとして1ヒットを確認しました。RGAは、GLUT1とGLUT4のGLUT1の強力な阻害剤であり、GLUT1の低ナノモルのIC50値を持つことを実証します。RGAはグルコース取り込みを阻害することがわかったため、細胞ATP合成の減少、AMP依存性キナーゼの活性化、mTORシグナル伝達の阻害、および癌細胞における細胞周期停止とアポトーシスの誘導が発生しました。さらに、RGAは、明らかな副作用なしにin vivoで腫瘍異種移植を阻害することができました。したがって、RGAは、GLUT機能を研究するための新しい化学ツールであり、抗がん剤を開発するための有望なリードである可能性があります。

Glucose transporters play an essential role in cancer cell proliferation and survival and have been pursued as promising cancer drug targets. Using microarrays of a library of new macrocycles known as rapafucins, which were inspired by the natural product rapamycin, we screened for new inhibitors of GLUT1. We identified multiple hits from the rapafucin 3D microarray and confirmed one hit as a bona fide GLUT1 ligand, which we named rapaglutin A (RgA). We demonstrate that RgA is a potent inhibitor of GLUT1 as well as GLUT3 and GLUT4, with an IC50 value of low nanomolar for GLUT1. RgA was found to inhibit glucose uptake, leading to a decrease in cellular ATP synthesis, activation of AMP-dependent kinase, inhibition of mTOR signaling, and induction of cell-cycle arrest and apoptosis in cancer cells. Moreover, RgA was capable of inhibiting tumor xenografts in vivo without obvious side effects. RgA could thus be a new chemical tool to study GLUT function and a promising lead for developing anticancer drugs.