生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルの開発と応用ヒトのピレスロイドの内量の評価

ピレスロイドに対する加齢に伴う感受性に関する懸念に対処するために、生体内での生理学的に基づく薬物動態（PBPK）モデルで、in vitroにサポートされているin vivo外挿（IVIVE）が開発されました。このモデルは、8つのピレスロイドの標的組織曝露の年齢依存性の変化を予測するために使用されました。デルタメトリン（DLM）、シス - ペルメトリン（CPM）、トランスペルメトリン、エスフェンバレレート、シフェノトリン、シハロトリン、シフルスリン、およびビフェントリン。ラットでの以前の研究に基づいて、単一のモデル構造が使用されました。特定のピレスロイドに対して活性である個々のシトクロムP450またはカルボキシルエステラーゼ（CES）酵素の固有のクリアランス（CLINT）をin vitroで測定し、生物学的にスケーリングしてin vivo年齢特異的総肝臓クリントを得る。これらのIviveの結果は、ビフェントリンを除き、CES酵素がヒト肝代謝の主な原因であることを示しています（50％貢献）。高効率とCESSの急速な成熟を考えると、ピレスロイドのクリアランスは年齢にわたって非常に効率的であり、血流が制限された代謝につながります。年齢特異的生理学的パラメーター、特に肝臓の血流とともに、年齢を超えたピレスロイドの効率的な代謝クリアランスは、同じレベルに応じて成人のそれよりも標的組織（脳）の内部曝露（脳）の内部曝露に匹敵するか、さらに低いことをもたらします。特定のピレスロイドへの曝露（DLM、ビフェントリン、およびCPMでそれぞれ1〜25歳= 0.69、0.93、および0.94の間の脳のCMAX比）。我々の研究は、IVIVEと相まって、生命段階のPBPKモデリングアプローチが、化学物質のピレスロイドクラスのヒトの薬物動態と内部標的組織曝露の年齢に関連する違いを評価するための堅牢なフレームワークを提供することを実証しました。

To address concerns around age-related sensitivity to pyrethroids, a life-stage physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model, supported by in vitro to in vivo extrapolation (IVIVE) was developed. The model was used to predict age-dependent changes in target tissue exposure of 8 pyrethroids; deltamethrin (DLM), cis-permethrin (CPM), trans-permethrin, esfenvalerate, cyphenothrin, cyhalothrin, cyfluthrin, and bifenthrin. A single model structure was used based on previous work in the rat. Intrinsic clearance (CLint) of each individual cytochrome P450 or carboxylesterase (CES) enzyme that are active for a given pyrethroid were measured in vitro, then biologically scaled to obtain in vivo age-specific total hepatic CLint. These IVIVE results indicate that, except for bifenthrin, CES enzymes are largely responsible for human hepatic metabolism (>50% contribution). Given the high efficiency and rapid maturation of CESs, clearance of the pyrethroids is very efficient across ages, leading to a blood flow-limited metabolism. Together with age-specific physiological parameters, in particular liver blood flow, the efficient metabolic clearance of pyrethroids across ages results in comparable to or even lower internal exposure in the target tissue (brain) in children than that in adults in response to the same level of exposure to a given pyrethroid (Cmax ratio in brain between 1- and 25-year old = 0.69, 0.93, and 0.94 for DLM, bifenthrin, and CPM, respectively). Our study demonstrated that a life-stage PBPK modeling approach, coupled with IVIVE, provides a robust framework for evaluating age-related differences in pharmacokinetics and internal target tissue exposure in humans for the pyrethroid class of chemicals.