レチノイン酸誘導性遺伝子Iは、インテグリンβ3/p38 MAPK経路を負に調節することにより、細胞の老化を遅くします

レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）は、インターフェロン媒介抗ウイルス免疫を開始するためにウイルスRNAリガンドを感知できるサイトゾルパターン認識受容体として十分に記録されています。しかし、ウイルス感染のないrig-iの生物学的挙動についてはほとんど知られていない。ここでは、細胞老化の調節におけるRIG-Iの役割を調査しました。野生型のカウンターパートと比較して、RIG-I-/ - マウスは、髪の喪失の加速、穏やかな身体的刺激に対する反応性が低下し、生存時間を短縮することを示しました。同様に、RIG-I欠乏は、マウス胚線維芽細胞（MEF）を、シリアルパッセージ関連の複製老化の影響を受けやすくしました。トランスクリプトーム分析を実行することにより、RIG-Iの影響を受ける生物学的経路の交差点でインテグリンを特定しました。これらの中で、インテグリンβ3はRIG-Iによって負に調節され、老化の発生とともに有意に上方制御されました。ITGB3（インテグリンβ3をコードする）の遺伝子サイレンシングは、WTとRIG-I-/-MEFの両方で細胞老化の進行を遅らせました。特に、この効果はRIG-I - / - MEFでより顕著でした。さらに、P38 MAPKは、インテグリンβ3を介した老化の重要な下流分子であり、老化したRig-I-/-MEFで過剰に活性化されました。まとめると、リグIの欠乏は、インテグリンβ3/p38 MAPKシグナルを増幅することにより、細胞の老化に貢献します。我々の発見は、Rig-Iが細胞老化の重要な調節因子であるという証拠を提供します。これは、ウイルス感染なしにその機能をよりよく理解するのに役立ちます。SASP：老化関連分泌表現型;ECM：細胞外マトリックス。ITGB3：インテグリンベータ3;PRR：パターン認識受容体。MEFS：マウス胚性線維芽細胞;IL-1β：インターロイキン-1ベータ;IL-6：Interleukin-6;IL-8：Interleukin-8;CXCL1：ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド1;CCL2：ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド2;WT、野生型;BM：骨髄;MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ。ERK：細胞外シグナル調節キナーゼ。JNK：Jun N末端キナーゼ。SA-β-GAL：老化関連β-ガラクトシダーゼ;QPCR：定量的逆転写PCR;PBS：リン酸緩衝生理食塩水。

Retinoic acid inducible gene-I (Rig-I) has been well documented as a cytosolic pattern recognition receptor that can sense viral RNA ligands to initiate the interferon-mediated antiviral immunity. However, little is known about the biological behaviors of Rig-I devoid of viral infection. Herein, we investigated the roles of Rig-I in the regulation of cellular senescence. In comparison to wild-type counterparts, Rig-I-/- mice displayed the accelerated loss of hair, less responsiveness to gentle physical stimuli and shorten survival time. Likewise, Rig-I deficiency rendered mouse embryonic fibroblasts (MEFs) more susceptible to the serial passages-associated replicative senescence. By performing a transcriptome analysis, we identified integrins at the intersections of biological pathways affected by Rig-I. Among these, integrin β3 was negatively regulated by Rig-I, and significantly upregulated with the occurrence of senescence. Gene silencing of Itgb3 (encoding integrin β3) retarded the progression of cellular senescence in both WT and Rig-I-/- MEFs. Notably, this effect was more prominent in Rig-I-/- MEFs. Furthermore, p38 MAPK was a key downstream molecule for integrin β3-mediated senescence, and overactivated in senescent Rig-I-/- MEFs. Taken together, Rig-I deficiency contributes to cellular senescence through amplifying integrin β3/p38 MAPK signaling. Our findings provide the evidence that Rig-I is a key regulator of cellular senescence, which will be helpful in better understanding its function without viral infection.Abbreviations: Rig-I: retinoic acid inducible gene-I; SASP: senescence-associated secretory phenotype; ECM: extracellular matrix; Itgb3: integrin beta 3; PRR: pattern recognition receptor; MEFs: mouse embryonic fibroblasts; Il-1β: interleukin-1 beta; Il-6: interleukin-6; Il-8: interleukin-8; Cxcl1: chemokine (C-X-C motif) ligand 1; Ccl2: chemokine (C-C motif) ligand 2; WT, wild type; BM: bone marrow; MAPK: mitogen-activated protein kinase; ERK: extracellular signal-regulated kinases; JNK: Jun N-terminal kinases; SA-β-gal: senescence-associated β-galactosidase; qPCR: quantitative reverse-transcription PCR; PBS: phosphate-buffered saline.