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TYK2は、さまざまなヒト自己免疫疾患の新たな薬物標的です。ただし、触媒活性部位（Janus Homologue 1（JH1）ドメイン）を標的とすることにより、他のJAKファミリーメンバー（すなわち、JAK1、2、3）を介した選択的TYK2阻害剤の発見は困難です。この視点は、TYK2の新規選択的シュードキナーゼ（JH2）ドメインバインダーとしての一連のN-メチルピリダジン-3-カルボキサミドの発見について説明しています。体系的な構造ベースの最適化により、現在、乾癬の第III相臨床試験に携わっている非常に強力で選択的なアロステリックTYK2阻害剤候補が得られました。
TYK2は、さまざまなヒト自己免疫疾患の新たな薬物標的です。ただし、触媒活性部位（Janus Homologue 1（JH1）ドメイン）を標的とすることにより、他のJAKファミリーメンバー（すなわち、JAK1、2、3）を介した選択的TYK2阻害剤の発見は困難です。この視点は、TYK2の新規選択的シュードキナーゼ（JH2）ドメインバインダーとしての一連のN-メチルピリダジン-3-カルボキサミドの発見について説明しています。体系的な構造ベースの最適化により、現在、乾癬の第III相臨床試験に携わっている非常に強力で選択的なアロステリックTYK2阻害剤候補が得られました。
TYK2 is an emerging drug target for various human autoimmune diseases. However, discovery of selective TYK2 inhibitor over other JAK family members (i.e., JAK1, 2, 3) by targeting the catalytically active site (Janus Homologue 1 (JH1) domain) is challenging. This Viewpoint discusses the discovery of a series of N-methyl pyridazine-3-carboxamides as novel selective pseudokinase (JH2) domain binders of TYK2. A systematic structure-based optimization yielded a highly potent and selective allosteric TYK2 inhibitor candidate that is currently in phase III clinical trial for psoriasis.
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