SER-675でのアミロイド前駆体タンパク質（APP）のリン酸化は、MePrinβを含むAPP処理を促進します

アルツハイマー病（AD）は、β-アミロイド（Aβ）ペプチドの異常な沈着を特徴とする神経変性障害です。Aβはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断産物であり、APPの異常な翻訳後修飾はAPP処理を変化させ、Aβ生成を増加させる可能性があります。AD脳では、APP細胞質ドメインのSer-675（App695番号付け）を含む7つの異なる残基がリン酸化されていることがわかっています。ここでは、APP（APP-S675E）におけるSer-675のホスホミメティックバリアントの発現、ヒト神経芽細胞腫SK-N-AS細胞では、総原形質膜レベルであっても、可溶性Appエクトドメイン（SAPPα）の分泌が減少することを示しています。APPWTまたはAPP-S675Aを発現するセルのAPPレベルと比較して、APPは変わっていませんでした。さらに、APPWTまたはAPP-S675Aを発現する細胞で最も豊富なAPP-S675E細胞で最も豊富なCTF形式は、APP-S675E細胞で減少したのに対し、APP-S675E細胞では、代替のより大きなC末端フラグメント（CTF）のレベルが増加しました。アスタシンメタロプロテアーゼメプリンβのsiRNAを介したノックダウンにより、代替CTFのレベルが低下し、CTF比がAppWTレベルに戻されました。我々の調査結果は、APP-SER-675リン酸化がAPP処理のバランスを変え、MEPRINβを介したMEPRINβを介したAPPのα-セクレターゼ媒介処理を減少させることを示唆しています。APPのMeprinβ切断は、非常に凝集しやすい、切り捨てられたAβ2-40/42ペプチドの形成をもたらすことが示されているため、この酵素によるAPP処理の強化はAD病理に寄与する可能性があります。将来の研究で、App-SER-675のリン酸化がメスβを介したAPP切断をどのように促進するかを明確にすることが興味深いことを提案します。

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by abnormal deposition of β-amyloid (Aβ) peptides. Aβ is a cleavage product of the amyloid precursor protein (APP), and aberrant posttranslational modifications of APP can alter APP processing and increase Aβ generation. In the AD brain, seven different residues, including Ser-675 (APP695 numbering) in the APP cytoplasmic domain has been found to be phosphorylated. Here, we show that expression of a phosphomimetic variant of Ser-675 in APP (APP-S675E), in human neuroblastoma SK-N-AS cells, reduces secretion of the soluble APP ectodomain (sAPPα), even though the total plasma membrane level of APP was unchanged compared with APP levels in cells expressing APPwt or APP-S675A. Moreover, the level of an alternative larger C-terminal fragment (CTF) increased in the APP-S675E cells, whereas the CTF form that was most abundant in cells expressing APPwt or APP-S675A decreased in the APP-S675E cells. Upon siRNA-mediated knockdown of the astacin metalloprotease meprin β, the levels of the alternative CTF decreased and the CTF ratio was restored back to APPwt levels. Our findings suggest that APP-Ser-675 phosphorylation alters the balance of APP processing, increasing meprin β-mediated and decreasing α-secretase-mediated processing of APP at the plasma membrane. As meprin β cleavage of APP has been shown to result in formation of highly aggregation-prone, truncated Aβ2-40/42 peptides, enhanced APP processing by this enzyme could contribute to AD pathology. We propose that it would be of interest to clarify in future studies how APP-Ser-675 phosphorylation promotes meprin β-mediated APP cleavage.