アリール炭化水素受容体は、成体マウスの脳の脳卒中誘発性星網膜と神経新生を調節します

背景：アリール炭化水素受容体（AHR）は、免疫応答と細胞周期の調節のために環境アゴニストと食事性トリプトファン代謝物によって活性化されたリガンド依存性転写因子です。新たな証拠は、急性脳卒中後のAHR活性化が脳虚血性損傷に役割を果たす可能性があることを示唆しています。ただし、AHR活性化がストローク後のアストログリ症と神経新生が変化するかどうかは不明のままです。 方法：永久中央動脈閉塞（MCAO）モデルで、ネスチン発現神経幹/前駆細胞（AHRCKO）および野生型（WT）マウスからAHRの条件たノックアウトを採用しました。WTマウスは、車両またはAHR拮抗薬6,2 '、4'-トリメトキシフラボン（TMF、5 mg/kg/日）のいずれかで腹腔内で処理されました。動物は、MCAOの2日および7日後に検査されました。 結果：AHRシグナル伝達経路は、脳卒中後に有意に上方制御されました。TMF処理されたWTとAhrckoマウスの両方が、それぞれのコントロールと比較して、梗塞量の大幅な減少、感覚運動の改善、および非停滞作業記憶関数を示しました。AHR免疫反応性は、通常のWTコントロールと比較してMCAO後に活性化されたミクログリアおよび星状細胞で主に増加しました。TMF処理されたWTおよびAHRCKOマウスは、天体症およびミクログリ症の有意な改善を示しました。興味深いことに、これらのマウスはまた、同菌神経因性下脳室帯（SVZ）および海馬下顆粒ゾーンでの神経前駆細胞の増殖の増強を示しました。Peri-infarct皮質では、Ipsilesional SVZ/線条体、および海馬で、TMF処理とAhrckoマウスの両方が、IL-1β、IL-6、IFN-γ、CXCL1、およびS100β、およびNeurogenin 2およびConcomitallyが上方制御されたNeurogentを示しました。ニューロゲニン1。 結論：急性虚血性脳卒中後の神経細胞特異的AHR活性化は、成人マウスの星網膜症と抑制された神経新生を増加させました。急性脳卒中におけるAHR阻害は、炎症誘発性グリオーシスを減らし、神経新生を保存することにより、おそらく機能的結果に潜在的に利益をもたらす可能性があります。

BACKGROUND: The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-dependent transcription factor activated by environmental agonists and dietary tryptophan metabolites for the immune response and cell cycle regulation. Emerging evidence suggests that AHR activation after acute stroke may play a role in brain ischemic injury. However, whether AHR activation alters poststroke astrogliosis and neurogenesis remains unknown. METHODS: We adopted conditional knockout of AHR from nestin-expressing neural stem/progenitor cells (AHRcKO) and wild-type (WT) mice in the permanent middle cerebral artery occlusion (MCAO) model. WT mice were treated with either vehicle or the AHR antagonist 6,2',4'-trimethoxyflavone (TMF, 5 mg/kg/day) intraperitoneally. The animals were examined at 2 and 7 days after MCAO. RESULTS: The AHR signaling pathway was significantly upregulated after stroke. Both TMF-treated WT and AHRcKO mice showed significantly decreased infarct volume, improved sensorimotor, and nonspatial working memory functions compared with their respective controls. AHR immunoreactivities were increased predominantly in activated microglia and astrocytes after MCAO compared with the normal WT controls. The TMF-treated WT and AHRcKO mice demonstrated significant amelioration of astrogliosis and microgliosis. Interestingly, these mice also showed augmentation of neural progenitor cell proliferation at the ipsilesional neurogenic subventricular zone (SVZ) and the hippocampal subgranular zone. At the peri-infarct cortex, the ipsilesional SVZ/striatum, and the hippocampus, both the TMF-treated and AHRcKO mice demonstrated downregulated IL-1β, IL-6, IFN-γ, CXCL1, and S100β, and concomitantly upregulated Neurogenin 2 and Neurogenin 1. CONCLUSION: Neural cell-specific AHR activation following acute ischemic stroke increased astrogliosis and suppressed neurogenesis in adult mice. AHR inhibition in acute stroke may potentially benefit functional outcomes likely through reducing proinflammatory gliosis and preserving neurogenesis.