メチオニンスルホキシドレダクターゼの損失は、酸化ストレスに対する耐性を増加させます

メチオニン残基のメチオニンスルホキシドへの酸化は、活性種を除去し、酸化ストレスから保護します。メチオニンスルホキシドレダクターゼによるスルホキシドをメチオニンに戻すことは、触媒効率のあるサイクルを生み出します。メチオニンスルホキシドレダクターゼによる保護は、微生物から哺乳類まで、培養細胞で十分に記録されています。しかし、4つの哺乳類のレダクターゼのうち1つまたは2つをノックアウトすると、ストレスがかかっていないマウスではほとんど効果がありませんでした。最小限の効果は、4つのレダクターゼによって提供される冗長性によるものであると仮定しました。4つのレダクターゼすべてを欠くトランスジェニックマウス系統を作成することにより仮説をテストし、このマウスは酸化ストレスに非常に敏感であると予測しました。突然変異マウスは出生時に表現型的に正常であり、出生後の正常な成長を示し、肥沃でした。驚くべきことに、酸化ストレスに敏感ではなく、心臓虚血再灌流障害とレドックスサイクリング剤である非経口パラコートの両方に対してより耐性がありました。耐性は、抗酸化転写因子NRF2のホルモン性誘導の結果ではなく、Aktの活性化の結果ではありませんでした。保護のメカニズムは斬新である可能性があります。

Oxidation of methionine residues to methionine sulfoxide scavenges reactive species, thus protecting against oxidative stress. Reduction of the sulfoxide back to methionine by methionine sulfoxide reductases creates a cycle with catalytic efficiency. Protection by the methionine sulfoxide reductases is well documented in cultured cells, from microorganisms to mammals. However, knocking out one or two of the 4 mammalian reductases had little effect in mice that were not stressed. We hypothesized that the minimal effect is due to redundancy provided by the 4 reductases. We tested the hypothesis by creating a transgenic mouse line lacking all 4 reductases and predicted that this mouse would be exceptionally sensitive to oxidative stress. The mutant mice were phenotypically normal at birth, exhibited normal post-natal growth, and were fertile. Surprisingly, rather than being more sensitive to oxidative stress, they were more resistant to both cardiac ischemia-reperfusion injury and to parenteral paraquat, a redox-cycling agent. Resistance was not a result of hormetic induction of the antioxidant transcription factor Nrf2 nor activation of Akt. The mechanism of protection may be novel.