焦点および一般化されたてんかんの多遺伝子負担

まれな遺伝的変異はてんかんを引き起こす可能性があり、遺伝子検査は重度の小児科で発症するてんかんのために広く採用されています。てんかんの一般的な遺伝的リスク負担の表現型の結果とその潜在的な将来の臨床応用はまだ決定されていません。全身性および局所てんかんのヨーロッパアンテリーゲノムワイド関連研究の多遺伝子リスクスコア（PRS）を使用して、2つの独立した非独立した非独立した非局所てんかん（FE-PRS）の患者の一般的な遺伝的負担を定量化しました。-Finnish European Cohorts（EPI25コンソーシアム、n = 5705;クリーブランドクリニックてんかんセンター、n = 620、両方とも20の435コントロールと比較）。1つのフィンランドアンテリーの個体数分離（フィンランドアンテリーEPI25、n = 449、1559コントロールと比較）、2つのヨーロッパアンテリーバイオバンク（英国バイオバンク、n = 383 656;ヴァンダービルトバイオリポジトリ、n = 49 494）、および1つBiobank（Biobank Japan、n = 168 680）を追加の複製に使用しました。てんかんの8386人の患者と622人の集団対照患者にわたって、局所てんかんの患者と比較して、ヨーロッパ障害の全身性てんかんの患者で有意に高いGE-PRSを発見し、複製しました（EPI25：P = 1.64×10-15;クリーブランド：P =2.85×10-4;フィンランドアンテリーEPI25：P = 1.80×10-4）または人口コントロール（EPI25：P = 2.35×10-70;クリーブランド：P = 1.43×10-7;フィンランド人 - アンセストリーEPI25：P =3.11×10-4; UK BiobankおよびVanderbilt Biorepositoryメタ分析：P = 7.99×10-4）。FE-PRSは、非フィンニッシュの非生物バンクコホートのコントロールと比較して、局所てんかんの患者で有意に高かった（EPI25：P = 5.74×10-19;クリーブランド：P = 1.69×10-6）。ヨーロッパの祖先由来のPRは、日本の潜入型の個人における全身性てんかんまたは局所てんかんを予測しませんでした。最後に、2つの非フィンニッシュヨーロッパコホートの中で最高0.5％最高のGE-PRS（EPI25：P = 2.60×10-15）のコントロールと比較して、一般化してんかんの患者の有意な4.6倍および4.5倍の濃縮が観察されました。;クリーブランド：p = 1.39×10-2）。てんかんに関連する一般的なバリアントリスクは、一般化されたてんかんのために特定のコントロールと比較して、てんかん患者の複数のコホートで有意に濃縮されていると結論付けています。サンプルサイズとPRSの精度がさらに一般的なバリアント発見で増加し続けるにつれて、PRSは確立された臨床バイオマーカーを補完し、患者分類、併存疾患研究、および潜在的に標的治療のための遺伝子検査を強化する可能性があります。

Rare genetic variants can cause epilepsy, and genetic testing has been widely adopted for severe, paediatric-onset epilepsies. The phenotypic consequences of common genetic risk burden for epilepsies and their potential future clinical applications have not yet been determined. Using polygenic risk scores (PRS) from a European-ancestry genome-wide association study in generalized and focal epilepsy, we quantified common genetic burden in patients with generalized epilepsy (GE-PRS) or focal epilepsy (FE-PRS) from two independent non-Finnish European cohorts (Epi25 Consortium, n = 5705; Cleveland Clinic Epilepsy Center, n = 620; both compared to 20 435 controls). One Finnish-ancestry population isolate (Finnish-ancestry Epi25, n = 449; compared to 1559 controls), two European-ancestry biobanks (UK Biobank, n = 383 656; Vanderbilt biorepository, n = 49 494), and one Japanese-ancestry biobank (BioBank Japan, n = 168 680) were used for additional replications. Across 8386 patients with epilepsy and 622 212 population controls, we found and replicated significantly higher GE-PRS in patients with generalized epilepsy of European-ancestry compared to patients with focal epilepsy (Epi25: P = 1.64×10-15; Cleveland: P = 2.85×10-4; Finnish-ancestry Epi25: P = 1.80×10-4) or population controls (Epi25: P = 2.35×10-70; Cleveland: P = 1.43×10-7; Finnish-ancestry Epi25: P = 3.11×10-4; UK Biobank and Vanderbilt biorepository meta-analysis: P = 7.99×10-4). FE-PRS were significantly higher in patients with focal epilepsy compared to controls in the non-Finnish, non-biobank cohorts (Epi25: P = 5.74×10-19; Cleveland: P = 1.69×10-6). European ancestry-derived PRS did not predict generalized epilepsy or focal epilepsy in Japanese-ancestry individuals. Finally, we observed a significant 4.6-fold and a 4.5-fold enrichment of patients with generalized epilepsy compared to controls in the top 0.5% highest GE-PRS of the two non-Finnish European cohorts (Epi25: P = 2.60×10-15; Cleveland: P = 1.39×10-2). We conclude that common variant risk associated with epilepsy is significantly enriched in multiple cohorts of patients with epilepsy compared to controls-in particular for generalized epilepsy. As sample sizes and PRS accuracy continue to increase with further common variant discovery, PRS could complement established clinical biomarkers and augment genetic testing for patient classification, comorbidity research, and potentially targeted treatment.