低酸素誘導性因子-1αは、糖尿病性腎症のSGLT2阻害剤の治療標的です

以前の研究では、糖尿病患者の腎内低酸素症が実証されています。低酸素誘導性因子（HIF）-1は、低酸素誘発性尿細管間質性線維症において重要な役割を果たします。最近の臨床試験では、糖尿病性腎症におけるSGLT2阻害剤の腎保護作用が確認されています。ヒト腎近位尿細管上皮細胞（HRPTEC）におけるHIF-1α発現に対するSGLT2阻害剤であるLuseogliflozinの効果を調査しました。ルセグリフロジンは、HRPTECで低酸素誘発HIF-1αタンパク質発現を有意に阻害しました。さらに、ルセオグリフロジンは、低酸素誘発性誘発性HIF-1α標的遺伝子PAI-1、VEGF、GLUT1、HK2、およびPKMの発現を阻害しました。リューセグリフロジンはリン酸化 - AMP活性化プロテインキナーゼα（P-AMPKα）レベルを増加させましたが、AMPK活性化因子AICARは低酸素誘発HIF-1α発現を変化させませんでした。リューセグリフロジンは、HRPTECの酸素消費率を抑制し、その後低酸素症に感受性の色素を減少させ、低酸素下でのピモニダゾール染色を減少させ、ルセグリフロジンが細胞内酸素の再分配によりHIF-1αタンパク質の分解を促進したことを示唆しています。in vivoでの低酸素誘発HIF-1αタンパク質に対するルセグリフロジンの阻害効果を確認するために、雄糖尿病DB/DBマウスをルセグリフロジンで8〜16週間治療しました。Luseogliflozinは、DB/DBマウスの皮質尿細管HIF-1α発現、尿細管損傷および間質性フィブロネクチンを減衰させました。一緒に、ルセグリフロジンは、ミトコンドリア酸素消費を抑制することにより、低酸素誘発HIF-1αの蓄積を阻害します。SGLT2阻害剤は、HIF-1αタンパク質を治療的に標的とすることにより、糖尿病腎臓を保護する可能性があります。

Previous studies have demonstrated intrarenal hypoxia in patients with diabetes. Hypoxia-inducible factor (HIF)-1 plays an important role in hypoxia-induced tubulointerstitial fibrosis. Recent clinical trials have confirmed the renoprotective action of SGLT2 inhibitors in diabetic nephropathy. We explored the effects of an SGLT2 inhibitor, luseogliflozin on HIF-1α expression in human renal proximal tubular epithelial cells (HRPTECs). Luseogliflozin significantly inhibited hypoxia-induced HIF-1α protein expression in HRPTECs. In addition, luseogliflozin inhibited hypoxia-induced the expression of the HIF-1α target genes PAI-1, VEGF, GLUT1, HK2 and PKM. Although luseogliflozin increased phosphorylated-AMP-activated protein kinase α (p-AMPKα) levels, the AMPK activator AICAR did not changed hypoxia-induced HIF-1α expression. Luseogliflozin suppressed the oxygen consumption rate in HRPTECs, and subsequently decreased hypoxia-sensitive dye, pimonidazole staining under hypoxia, suggesting that luseogliflozin promoted the degradation of HIF-1α protein by redistribution of intracellular oxygen. To confirm the inhibitory effect of luseogliflozin on hypoxia-induced HIF-1α protein in vivo, we treated male diabetic db/db mice with luseogliflozin for 8 to 16 weeks. Luseogliflozin attenuated cortical tubular HIF-1α expression, tubular injury and interstitial fibronectin in db/db mice. Together, luseogliflozin inhibits hypoxia-induced HIF-1α accumulation by suppressing mitochondrial oxygen consumption. The SGLT2 inhibitors may protect diabetic kidneys by therapeutically targeting HIF-1α protein.