T細胞誘導性の二重特異性抗体におけるFCドメインのサイレンシングは、T細胞の人身売買と抗腫瘍効力を改善する

T細胞が腫瘍関連抗原を介して腫瘍細胞に結合し、表面CD3を介してT細胞に結合する二重特異的抗体（BSAB）。BSABには、in vivoで有望な抗腫瘍特性があります。BSAB駆動のT細胞輸送に対するFCサイレンシングの固形腫瘍への影響について説明します。ディスアロガングリオシドGD2または腫瘍タンパク質ERBB2（HER2）に特異的なBSABを使用し、FCサイレンシングの有無にかかわらずIgG（L）-SCFVプラットフォーム上に構築されました。これらのBSABによって駆動されたとき、血液から固形腫瘍腫瘤へのT細胞浸潤の速度論を研究しました。また、2つのマウスモデルでこれらのBSABの治療効果を調査しました。患者由来のGD2+神経芽細胞腫またはHER2+乳がんで異種移植された免疫不全マウス、およびGD2+マウス腫瘍を移植したヒトCD3εトランスジェニックマウス。無傷のFCドメインで構築されたBSABは、T細胞を腫瘍に駆動することができなかったため、マウスで抗腫瘍効果を達成できませんでした。T細胞は骨髄細胞によって肺に隔離されるか、循環中に枯渇しました。対照的に、FC機能がN297A±K322A変異によって沈黙した場合、T細胞は皮下固形腫瘍に浸透することができました。これは、治療結果を成功させるための前提条件です。

Bispecific antibodies (BsAb) that engage T cells bind to tumor cells via a tumor-associated antigen and to T cells through surface CD3. BsAbs have promising antitumor properties in vivo Here, we describe the effects of Fc silencing on BsAb-driven T-cell trafficking to solid tumors. We used BsAbs specific for disialoganglioside GD2 or oncoprotein ErbB2 (HER2) and built on the IgG(L)-scFv platform with or without Fc silencing. We studied the kinetics of T-cell infiltration from blood into solid tumor masses when driven by these BsAbs. We also investigated the therapeutic efficacy of these BsAbs in two mouse models: immunodeficient mice xenografted with patient-derived GD2+ neuroblastoma or HER2+ breast cancer, and human CD3ε transgenic mice implanted with a GD2+ murine tumor. BsAbs built with intact Fc domain were unable to drive T cells to tumor, thereby failing to achieve an antitumor effect in mice. T cells became sequestered in lungs by myeloid cells or depleted in circulation. In contrast, when Fc function was silenced by N297A ± K322A mutations, T cells were able to infiltrate into subcutaneous solid tumors, a prerequisite for successful therapy outcome.