p53 Ser 392の脱リン酸化は、CK2ダウンレギュレーション媒介老化におけるSUV39H1安定化を介してヒストンH3 Lys 9のトリメチル化を促進します

細胞の老化は、細胞周期停止の不可逆的な形態です。老化細胞には、老化関連のヘテロクロマティック病巣（SAHFS）を頻繁に伴うユニークな遺伝子発現プロファイルがあります。プロテインキナーゼCK2（CK2）ダウンレギュレーションは、SUV39H1を活性化することにより、ヒストンH3 Lys 9（H3K9ME3）およびSAHFS形成のトリメチル化を誘導する可能性があります。ここでは、CK2ダウンレギュレーションを介したH3K9ME3およびSAHFS形成には、PI3K-AKTMTOR反応性酸素種P53経路が必要であるという証拠を提示します。CK2のダウンレギュレーションは、P53依存的にプロテアソーム分解を阻害することにより、SUV39H1の安定性を促進します。さらに、P53、MDM2、およびSUV39H1の間の相互作用を阻害することにより、核の輸入とその後のSUV39H1の安定化を強化する可能性のあるCK2ターゲット部位であるP53上のSer 392の脱リン酸化状態が強化されます。さらに、P21CIP1/WAF1はCK2ダウンレギュレーションを介したH3K9ME3に必要であり、p53上のSer 392の脱リン酸化は、p21cip1/WAF1の効率的な転写に重要です。まとめると、これらの結果は、CK2のダウンレギュレーションがp53上のSer 392の脱リン酸化を誘導し、その後SUV39H1の安定性とp21CIP1/WAF1の発現を増加させ、H3K9ME3およびSAHFS形成をもたらすことを示唆しています。

Cellular senescence is an irreversible form of cell cycle arrest. Senescent cells have a unique gene expression profile that is frequently accompanied by senescence-associated heterochromatic foci (SAHFs). Protein kinase CK2 (CK2) downregulation can induce trimethylation of histone H3 Lys 9 (H3K9me3) and SAHFs formation by activating SUV39h1. Here, we present evidence that the PI3K-AKTmTOR-reactive oxygen species-p53 pathway is necessary for CK2 downregulation-mediated H3K9me3 and SAHFs formation. CK2 downregulation promotes SUV39h1 stability by inhibiting its proteasomal degradation in a p53dependent manner. Moreover, the dephosphorylation status of Ser 392 on p53, a possible CK2 target site, enhances the nuclear import and subsequent stabilization of SUV39h1 by inhibiting the interactions between p53, MDM2, and SUV39h1. Furthermore, p21Cip1/WAF1 is required for CK2 downregulation-mediated H3K9me3, and dephosphorylation of Ser 392 on p53 is important for efficient transcription of p21Cip1/WAF1. Taken together, these results suggest that CK2 downregulation induces dephosphorylation of Ser 392 on p53, which subsequently increases the stability of SUV39h1 and the expression of p21Cip1/WAF1, leading to H3K9me3 and SAHFs formation.