吸入された金ナノ粒子は脳浮腫を引き起こし、内皮アクアポリン1発現を上方制御します。

背景：金ナノ粒子（AU-NP）は、電子機器と生物医学に広範な用途があるため、曝露が増加し、人間の健康に関する安全性の懸念が促されます。吸収後、ナノ粒子は循環に入り、内皮細胞に影響します。以前に、Au-NP（40〜50 nm）への曝露が内皮タイトジャンクションを崩壊させ、傍細胞透過性を増加させることを示しました。吸入されたナノ粒子は、脳の生体分布のために大きな注目を集めています。しかし、脳浮腫における彼らの役割に関してはほとんど知られていない。本研究では、Au-NPSによって刺激された脳内皮細胞株であるBend.3でのアクアポリン1（AQP1）の発現を調査しました。 結果：AU-NPSによる治療は、AQP1発現を誘発し、水に対する内皮透過性を増加させることがわかりました。Au-NP曝露により、焦点接着キナーゼ（FAK）とAKTのリン酸化レベルが急速に高まり、カベオリン1の蓄積が増加し（CAV1）、細胞外調節プロテインキナーゼ（ERK）の活性を低下させました。AKT（GDC-0068）またはFAK（PF-573228）の阻害は、ERK活性を救助しただけでなく、AQP1誘導も防止しましたが、Au-NPを介したCav1の蓄積は変更されませんでした。これらのシグナル伝達分子もAQP1発現も、Cav1が沈黙している間にAu-NPに応答しませんでした。ERK活性の阻害（U0126）Bend.3細胞でのCAV1およびAQP1発現を著しく強化しました。これらのデータは、AU-NPを介したAQP1誘導がCAV1に依存していることを示していますが、ERK活動に対する抑制が必要です。Au-NPを鼻腔内投与したマウスは、脳浮腫を示し、AQP1タンパク質レベルを有意に増強しました。さらに、脳の実質では軽度の局所病変が観察されました。 結論：これらのデータは、ナノ粒子の亜急性暴露が脳浮腫を誘発する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Gold nanoparticles (Au-NPs) have extensive applications in electronics and biomedicine, resulting in increased exposure and prompting safety concerns for human health. After absorption, nanoparticles enter circulation and effect endothelial cells. We previously showed that exposure to Au-NPs (40-50 nm) collapsed endothelial tight junctions and increased their paracellular permeability. Inhaled nanoparticles have gained significant attention due to their biodistribution in the brain; however, little is known regarding their role in cerebral edema. The present study investigated the expression of aquaporin 1 (AQP1) in the cerebral endothelial cell line, bEnd.3, stimulated by Au-NPs. RESULTS: We found that treatment with Au-NPs induced AQP1 expression and increased endothelial permeability to water. Au-NP exposure rapidly boosted the phosphorylation levels of focal adhesion kinase (FAK) and AKT, increased the accumulation of caveolin 1 (Cav1), and reduced the activity of extracellular regulated protein kinases (ERK). The inhibition of AKT (GDC-0068) or FAK (PF-573228) not only rescued ERK activity but also prevented AQP1 induction, whereas Au-NP-mediated Cav1 accumulation remained unaltered. Neither these signaling molecules nor AQP1 expression responded to Au-NPs while Cav1 was silenced. Inhibition of ERK activity (U0126) remarkably enhanced Cav1 and AQP1 expression in bEnd.3 cells. These data demonstrate that Au-NP-mediated AQP1 induction is Cav1 dependent, but requires the repression on ERK activity. Mice receiving intranasally administered Au-NPs displayed cerebral edema, significantly augmented AQP1 protein levels; furthermore, mild focal lesions were observed in the cerebral parenchyma. CONCLUSIONS: These data suggest that the subacute exposure of nanoparticles might induce cerebral edema, involving the Cav1 dependent accumulation on endothelial AQP1.