重度の気管支炎の重症患者におけるミダゾラムクリアランスの成熟：集団薬物動態分析

目的：本研究の目的は、ミダゾラムの集団薬物動態モデルを開発し、ミダゾラムの長期の静脈内注入を受けた重度の急性気管支炎患者の成熟プロセスやその他の変動因子の影響を評価することでした。 方法：研究には、集中治療室で入院した重度の急性気管支炎を伴う両方の性別の49人の重病の子供（0〜130週齢）が含まれていました。データ分析とシミュレーションには、非線形混合効果モデリングアプローチが適用されました。 結果：最終モデルは、固定指数とクリアランスの成熟を伴う同種測定スケーリングを使用した体重の影響を含む2コンパートメントモデルです。70kgの成人体重に拡大された典型的な被験者の場合、クリアランスの場合（成熟関数が1の場合）8.52L/h、補助クリアランスが25.5L/h、5.71Lおよび39.8Lで人口の薬物動態値は8.52L/hと推定されました。それぞれ中央および周辺のコンパートメントの体積。最終モデルに基づいて、成熟は月経後の45.9週間で成人クリアランスの50％に達します。ミダゾラムクリアランスに対する性別、ABCB1遺伝子型、および生化学的パラメーターの影響は検出されませんでした。シミュレーションの結果は、推奨値内でミダゾラムの血漿濃度を維持するために、患者の特定のグループでの投与量の減少の必要性を示しています。 結論：開発された人口の薬物動態モデルは、特に重症の子供では、ミダゾラムのサイズと成熟の影響を含むため、ミダゾラムの投与最適化に寄与する可能性があります。

PURPOSE: The aim of the present study was to develop a population pharmacokinetic model of midazolam, and to evaluate the influence of maturation process and other variability factors in critically ill children with severe acute bronchiolitis, who received a long-term intravenous infusion of midazolam. METHODS: In the study were included 49 critically ill children of both genders (from 0 to 130 weeks of age) with severe acute bronchiolitis hospitalised in intensive care units. Nonlinear mixed effects modelling approach was applied for data analyses and simulations. RESULTS: The final model is a two-compartment model that includes the effects of body weight using allometric scaling with fixed exponents and maturation of clearance. For a typical subject, scaled to the adult body weight of 70 kg, population pharmacokinetic values were estimated at 8.52 L/h for clearance (when maturation function was 1), 25.5 L/h for intercompartmental clearance, and 5.71 L and 39.8 L for the volume of the central and peripheral compartment, respectively. Based on the final model, maturation reaches 50% of the adult clearance in 45.9 weeks of postmenstrual age. The influence of gender, ABCB1 genotype and biochemical parameters on midazolam clearance was not detected. Results of simulations indicate the need for reduced dosing in certain groups of patients in order to maintain plasma concentrations of midazolam within recommended values. CONCLUSIONS: The developed population pharmacokinetic model can contribute to the dosing optimisation of midazolam, especially in critically ill children as it includes the influence of size and maturation of clearance, which are important parameters for achieving the desired plasma concentrations of midazolam.