ヒトおよびラットの肝細胞におけるPPARαシグナル伝達ネットワークの質的違いの特定と、次世代化学リスク評価方法のそれらの重要性

この論文では、ラットのPPARαシグナル伝達ネットワークを評価し、PPARα特異的リガンドGW7647にさらされた一次肝細胞の転写応答を調べます。これらのトランスクリプトーム研究は、PPARα応答性遺伝子のPPARα結合および転写結合モチーフ同定のCHIP-seq研究で補完されました。また、GW7647が無傷のラットを投与して、in vitroおよび無傷の肝臓での原発性肝細胞の転写応答の違いを調べるという限られた研究を実施しました。ラットネットワークは、ヒトで発見したよりもはるかに多くのダウンレギュレートされた遺伝子と経路を持っています。ラットのPPARα結合モチーフは、上方制御された制御された遺伝子と異なりました。これらの結果とヒトPPARαシグナル伝達ネットワークとの以前の研究との比較に基づいて、GW7647に対する人間とげっ歯類の反応の種間違いの説明を提供する2つの種のPPARα活性化によって制御される転写ネットワークの定性的な違いを特定しました。そして、他のPPARαアゴニストの可能性があります。また、これらの研究では、ヒト肝細胞におけるin vitro、適切な目的のアッセイが、げっ歯類または他の試験種の実物研究に頼ることなくリスク評価の基礎を形成する方法についてのいくつかの観察を許可します。

In this paper, we evaluate the PPARα signaling network in rats, examining transcriptional responses in primary hepatocytes exposed to a PPARα specific ligand, GW7647. These transcriptomic studies were complemented with ChIP-seq studies of PPARα binding and transcription binding motif identification for PPARα responsive genes. We also conducted a limited study of GW7647 dosing the in intact rat to examine differences in transcriptional responses for primary hepatocytes in vitro and in the intact liver. The rat network has a much larger number of down-regulated genes and pathways than we had found in the human and the PPARα binding motifs in rat differed for upregulated and down regulated genes. Based on these results and comparison with our previous work with the human PPARα signaling network, we identified qualitative differences in the transcriptional networks controlled by PPARα activation in the two species that provide an explanation of the interspecies differences in the responses of humans and rodents to GW7647 and likely to other PPARα agonists. These studies also allow some observations on the manner in which in vitro, fit-for-purpose assays in human hepatocytes could form the basis for risk assessment without recourse to in-life studies in rodents or other test species.