クリゾチニブ耐性のアルク陽性非小細胞肺癌におけるエンサルチニブの有効性、安全性、およびバイオマーカー分析：多施設、第2相試験

背景：Ensartinibは、広範囲の既知のクリゾチニブ耐性ALK変異とCNS転移に対して高い活性を持つ強力な新世代ALK阻害剤です。私たちは、クリゾチニブ療法が失敗した非小細胞肺癌（NSCLC）のALK陽性患者におけるエンサルチニブの有効性と安全性を評価することを目指しました。エンサルティニブの有効性とクリゾチニブ耐性変異との関連も調査されました。 方法：中国の27センターで、単一腕、オープンラベル、フェーズ2の研究を行いました。患者は18歳以上で、2ステージIIIBまたはIVステージIV ALK陽性NSCLCを有していましたが、2人以下の東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンス状態であるCrizotinib療法を受けている間に進行していました。以前の治療。これらの転移が無症候性であり、ステロイド療法を必要としなかった場合、CNS転移のある患者が含まれていました。すべての患者は、継続的な投与スケジュールで1日1回口頭で225 mgのエンサルティニブを投与されました。主な結果は、固形腫瘍の反応評価基準に従って客観的な反応を持つ患者の割合（バージョン1.1）でした。包含基準（つまり、完全な分析セット）。安全性は、少なくとも1回のエンサルティニブを投与されたすべての登録患者で評価されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03215693に登録されました。 調査結果：2017年9月28日から2018年4月11日の間に、160人の患者が登録され、少なくとも1回のエンサルティニブ（安全分析セット）がありました。4人の患者が包含違反を患っており、有効性分析から除外されたため、156人の患者が含まれていました（完全分析セット）。完全な分析セットの97人（62％）の患者には、脳転移がありました。147人の患者のうち76人（52％[95％CI 43-60]）は、独立審査委員会が評価できる回答を伴う完全な分析セットの患者のうち、客観的な反応を示しました。独立審査委員会によって評価された測定可能な脳転移を有する40人の患者の28（70％[53-83]）は、頭蓋内客観的反応を示しました。160人の患者のうち145人（91％）には、少なくとも1つの治療関連の有害事象があり、ほとんどがグレード1または2でした。最も一般的な治療関連の有害事象は発疹（89 [56％]）、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の増加（74[46％]）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度の増加（65 [41％]）。 解釈：Ensartinibには活性があり、脳転移を含むクリゾチニブ抵抗性のAlk陽性NSCLCの患者では十分に許容されています。他の第二世代のALK阻害剤が失敗した患者におけるエンサルティニブの役割は、さらなる研究を保証します。 資金調達：Betta Pharmaceuticals。

BACKGROUND: Ensartinib is a potent new-generation ALK inhibitor with high activity against a broad range of known crizotinib-resistant ALK mutations and CNS metastases. We aimed to assess the efficacy and safety of ensartinib in ALK-positive patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC), in whom crizotinib therapy was unsuccessful. The associations between ensartinib efficacy and crizotinib-resistant mutations were also explored. METHODS: We did a single-arm, open-label, phase 2 study at 27 centres in China. Patients were aged 18 years or older, had stage IIIb or stage IV ALK-positive NSCLC that had progressed while they were on crizotinib therapy, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or less, had measurable disease, and had received fewer than three previous treatments. Patients with CNS metastases were included if these metastases were asymptomatic and did not require steroid therapy. All patients received 225 mg ensartinib orally once daily on a continuous dosing schedule. The primary outcome was the proportion of patients with an objective response according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1), as assessed by an independent review committee in all patients who received at least one dose of ensartinib with no major violations of the inclusion criteria (ie, the full analysis set). Safety was assessed in all enrolled patients who received at least one dose of ensartinib. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, NCT03215693. FINDINGS: Between Sept 28, 2017, and April 11, 2018, 160 patients were enrolled and had at least one dose of ensartinib (safety analysis set). Four patients had inclusion violations and were excluded from the efficacy analysis, which thus included 156 patients (full analysis set). 97 (62%) patients in the full analysis set had brain metastases. 76 (52% [95% CI 43-60]) of 147 patients in the full analysis set, with responses that could be assessed by the independent review committee, had an objective response. 28 (70% [53-83]) of 40 patients with measurable brain metastases as assessed by the independent review committee had an intracranial objective response. 145 (91%) of 160 patients had at least one treatment-related adverse event, which were mostly grade 1 or 2. The most common treatment-related adverse events were rash (89 [56%]), increased alanine aminotransferase concentrations (74 [46%]), and increased aspartate aminotransferase concentrations (65 [41%]). INTERPRETATION: Ensartinib has activity and is well tolerated in patients with crizotinib-refractory, ALK-positive NSCLC, including those with brain metastases. The role of ensartinib in patients in whom other second-generation ALK inhibitors have been unsuccessful warrants further studies. FUNDING: Betta Pharmaceuticals.