AKT/MTORを介したオートファジーは、卵巣癌におけるBET阻害剤JQ1に対する耐性を付与します

背景：JQ1のようなブロモドメインと末端外ドメイン阻害剤は、悪性卵巣癌の治療のためのエピジェネティックな有望な薬剤であることが証明されています。しかし、BET阻害剤に対する卵巣癌細胞の耐性は解明されていません。この研究では、BET阻害剤JQ1に対する卵巣癌細胞株の耐性の根底にある潜在的なメカニズムを調査しました。 材料と方法：我々は、JQ1に対する4つの卵巣癌細胞株のアポトーシスおよび増殖反応を評価しました。細胞株は、耐性（A2780およびHO-8910）および敏感なグループ（SKOV-3およびHEY）として指定されていました。さらなる実験では、JQ1誘導オートファジーのさまざまなレベルが検出されました。JQ1とオートファジー阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果は、in vitroおよびin vivoの両方でテストされました。 結果：JQ1感受性グループでは、JQ1は濃度依存的に増殖とアポトーシスを効果的に阻害しました。逆に、JQ1は、耐性群での増殖と無視できるアポトーシスの適度な阻害を示しました。耐性群では、LC3-II脂質化、オートファゴソーム形成、Beclin-1およびATG5のアップレギュレーション、P62/SQSTM1のダウンレギュレーションの増加を検出しました。薬理学的阻害剤3-MAおよびCQによるJQ1誘発オートファジーの阻害は、増殖の阻害を促進し、JQ1耐性群のアポトーシスを大幅に増加させ、JQ1誘発性のオートファジーが細胞形成の役割を果たしたことを示しています。。Akt（Ser473）/mtor（Ser2448）経路の不活性化は、耐性グループのJQ1誘導オートファジーと関連していました。AKT1の過剰発現はオートファジーを抑制し、JQ1の抗腫瘍効果を増加させました。 結論：これらの発見は、JQ1誘発性生存促進性オートファジーが、JQ1によるBET阻害に対する卵巣癌細胞の耐性における潜在的なメカニズムである可能性があることを明らかにしました。JQ1とオートファジー阻害剤の組み合わせは、卵巣癌におけるBET阻害剤耐性を克服するための効果的な治療戦略である可能性があります。

BACKGROUND: Bromodomain and extra-terminal domain inhibitors like JQ1 have proved to be promising epigenetic agents for the treatment of malignant ovarian carcinoma. However, the resistance of ovarian cancer cells to BET inhibitors has not been elucidated. In this study, we investigated the potential mechanisms underlying the resistance of ovarian cancer cell lines to the BET inhibitor JQ1. MATERIALS AND METHODS: We evaluated the apoptotic and proliferative response of four ovarian cancer cell lines to JQ1. The cell lines were designated as resistant (A2780 and HO-8910) and sensitive groups (SKOV-3 and HEY). Further experiments detected the different levels of JQ1-induced autophagy. Anti-tumour effect of the combination of JQ1 and autophagy inhibitors was tested both in vitro and in vivo. RESULTS: In the JQ1-sensitive group, JQ1 effectively inhibited proliferation and apoptosis in a concentration-dependent manner. Conversely, JQ1 showed modest inhibition of proliferation and negligible apoptosis in the resistant group. We detected increased LC3-II lipidation, autophagosome formation, upregulation of Beclin-1 and ATG5, and downregulation of P62/SQSTM1 in the resistant group. Inhibition of JQ1-induced autophagy by pharmacologic inhibitors 3-MA and CQ enhanced the inhibition of proliferation and significantly increased the apoptosis in the JQ1-resistant group, which was also verified by in vivo experiments, indicating that JQ1-induced autophagy played a cytoprotective role. Inactivation of Akt (Ser473)/mTOR(Ser2448) pathway was associated with JQ1-induced autophagy in the resistant group. Overexpression of Akt1 suppressed autophagy and increased the anti-tumour effect of JQ1. CONCLUSION: These findings revealed that JQ1-induced pro-survival autophagy might be a potential mechanism in the resistance of ovarian cancer cells to BET inhibition by JQ1. Combination of JQ1 and autophagy inhibitors could be an effective therapeutic strategy for overcoming BET inhibitor resistance in ovarian cancer.