COQ酸化還元酵素FSP1はGPX4と平行に作用してフェロプトーシスを阻害します

フェロプトーシスは、脂質の鉄依存性過酸化によって引き起こされる調節された細胞死の一形態です1,2。グルタチオン依存性脂質ヒドロペルオキシダーゼグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）は、脂質ヒドロペルオキシドを非毒性脂質アルコールに変換することにより、フェロプトーシスを防ぎます3,4。フェロプトーシスは以前、いくつかの変性条件2の根底にある細胞死に関与しており、GPX4の阻害によるフェロプトーシスの誘導は、癌細胞死を引き起こす治療戦略として出現しました5。ただし、GPX4阻害剤に対する感度は、癌細胞株によって大きく異なります6は、追加の要因がフェロプトーシスに対する耐性を支配することを示唆しています。ここでは、合成致命的なCRISPR-CAS9スクリーニングを使用して、強力なフェロプトーシス耐性因子として、フェロプトーシス抑制タンパク質1（FSP1）（以前はアポトーシス誘導因子ミトコンドリア2（AIFM2））を特定します。我々のデータは、ミリストイル化がFSP1を原形質膜に補充し、そこでコエンザイムQ10（COQ）（ユビキノン-10とも呼ばれる）を減少させる酸化還元酵素として機能します。さらに、FSP1発現は、数百の癌細胞株にわたってフェロプトーシス耐性と正の相関があり、FSP1は培養およびマウス腫瘍異種移植片の肺がん細胞のフェロプト症に対する耐性を媒介することがわかります。したがって、我々のデータは、FSP1を、標準的なグルタチオンベースのGPX4経路と並行して作用する非ミトコンドリアCOQ抗酸化システムの重要なコンポーネントとして識別します。これらの発見は、フェロプトーシス抑制経路を定義し、FSP1の薬理学的阻害が、フェロプトーシス誘導化学療法剤に癌細胞を感作する効果的な戦略を提供する可能性があることを示しています。

Ferroptosis is a form of regulated cell death that is caused by the iron-dependent peroxidation of lipids1,2. The glutathione-dependent lipid hydroperoxidase glutathione peroxidase 4 (GPX4) prevents ferroptosis by converting lipid hydroperoxides into non-toxic lipid alcohols3,4. Ferroptosis has previously been implicated in the cell death that underlies several degenerative conditions2, and induction of ferroptosis by the inhibition of GPX4 has emerged as a therapeutic strategy to trigger cancer cell death5. However, sensitivity to GPX4 inhibitors varies greatly across cancer cell lines6, which suggests that additional factors govern resistance to ferroptosis. Here, using a synthetic lethal CRISPR-Cas9 screen, we identify ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) (previously known as apoptosis-inducing factor mitochondrial 2 (AIFM2)) as a potent ferroptosis-resistance factor. Our data indicate that myristoylation recruits FSP1 to the plasma membrane where it functions as an oxidoreductase that reduces coenzyme Q10 (CoQ) (also known as ubiquinone-10), which acts as a lipophilic radical-trapping antioxidant that halts the propagation of lipid peroxides. We further find that FSP1 expression positively correlates with ferroptosis resistance across hundreds of cancer cell lines, and that FSP1 mediates resistance to ferroptosis in lung cancer cells in culture and in mouse tumour xenografts. Thus, our data identify FSP1 as a key component of a non-mitochondrial CoQ antioxidant system that acts in parallel to the canonical glutathione-based GPX4 pathway. These findings define a ferroptosis suppression pathway and indicate that pharmacological inhibition of FSP1 may provide an effective strategy to sensitize cancer cells to ferroptosis-inducing chemotherapeutic agents.