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背景：チオプリン薬物の治療効果と毒性（抗がん剤および免疫抑制薬として使用）は、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）酵素活性の影響を受けます。TPMT遺伝子型および/または表現型は、薬物投与前の副作用のリスクを予測するために使用されます。イノシン三リン酸ピロスホスファターゼ（ITPA）は、チオプリン代謝に関与するもう1つの酵素です。この研究では、（a）さまざまなTPMT表現型と遺伝子型の頻度、（b）それらの間の相関、（c）TPMT活性に対する年齢と性別の影響、および（d）さまざまなTPMTサブグループ間のITPAバリアントの分布を評価することを目的としました。 方法：TPMT酵素活性は、LC-MS/MSによって決定されました。TPMT（*2、*3A-C）およびITPA（RS1127354、RS7270101）遺伝子型は、カスタマイズされたTaqman®OpenArray®を使用して決定されました。 結果：TPMT酵素活性は大きく異なりました（6.3-90 U/ml）。低、中間、正常、および高い活動の頻度は、それぞれ0.5％（n = 230）、13.1％（n = 5998）、86.1％（n = 39448）、および0.28％（n = 126）でした。年齢と性別に関連するTPMT活性に有意な差は見つかりませんでした。遺伝子型分析により、バリアントTPMT対立遺伝子の頻度は6.73％（*3a、n = 344）、0.05％（*3b、n = 2）、2.22％（*3c、n = 95）、および0.42％（*2、n = 19）であることが明らかになりました。ペアの表現型と遺伝子型の分析により、バリアント対立遺伝子を持つサンプルのTPMT活性は、バリアント対立遺伝子のないサンプルよりも有意に低いことが示されました。最後に、ITPAバリアントの等しい分布が正常および異常なTPMT活性の中で見つかりました。 結論：このレトロスペクティブデータ分析により、表現型を備えたバリアントTPMT遺伝子型のクラスタリング、TPMT活性に対する年齢と性の有意な影響、およびさまざまなTPMTサブグループ間のITPAバリアントの同等分布が示されました。
背景：チオプリン薬物の治療効果と毒性（抗がん剤および免疫抑制薬として使用）は、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）酵素活性の影響を受けます。TPMT遺伝子型および/または表現型は、薬物投与前の副作用のリスクを予測するために使用されます。イノシン三リン酸ピロスホスファターゼ（ITPA）は、チオプリン代謝に関与するもう1つの酵素です。この研究では、（a）さまざまなTPMT表現型と遺伝子型の頻度、（b）それらの間の相関、（c）TPMT活性に対する年齢と性別の影響、および（d）さまざまなTPMTサブグループ間のITPAバリアントの分布を評価することを目的としました。 方法：TPMT酵素活性は、LC-MS/MSによって決定されました。TPMT（*2、*3A-C）およびITPA（RS1127354、RS7270101）遺伝子型は、カスタマイズされたTaqman®OpenArray®を使用して決定されました。 結果：TPMT酵素活性は大きく異なりました（6.3-90 U/ml）。低、中間、正常、および高い活動の頻度は、それぞれ0.5％（n = 230）、13.1％（n = 5998）、86.1％（n = 39448）、および0.28％（n = 126）でした。年齢と性別に関連するTPMT活性に有意な差は見つかりませんでした。遺伝子型分析により、バリアントTPMT対立遺伝子の頻度は6.73％（*3a、n = 344）、0.05％（*3b、n = 2）、2.22％（*3c、n = 95）、および0.42％（*2、n = 19）であることが明らかになりました。ペアの表現型と遺伝子型の分析により、バリアント対立遺伝子を持つサンプルのTPMT活性は、バリアント対立遺伝子のないサンプルよりも有意に低いことが示されました。最後に、ITPAバリアントの等しい分布が正常および異常なTPMT活性の中で見つかりました。 結論：このレトロスペクティブデータ分析により、表現型を備えたバリアントTPMT遺伝子型のクラスタリング、TPMT活性に対する年齢と性の有意な影響、およびさまざまなTPMTサブグループ間のITPAバリアントの同等分布が示されました。
BACKGROUND: Therapeutic efficacy and toxicity of thiopurine drugs (used as anticancer and immunosuppressant agents) are affected by thiopurine S-methyltransferase (TPMT) enzyme activity. TPMT genotype and/or phenotype is used to predict the risk for adverse effects before drug administration. Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) is another enzyme involved in thiopurine metabolism. In this study, we aimed to evaluate (a) frequency of various TPMT phenotypes and genotypes, (b) correlations between them, (c) influence of age and sex on TPMT activity, and (d) distribution of ITPA variants among various TPMT subgroups. METHODS: TPMT enzyme activity was determined by LC-MS/MS. TPMT (*2,*3A-C) and ITPA (rs1127354, rs7270101) genotypes were determined using a customized TaqMan® OpenArray®. RESULTS: TPMT enzyme activity varied largely (6.3-90 U/mL). The frequency of low, intermediate, normal, and high activity was 0.5% (n = 230), 13.1% (n = 5998), 86.1% (n = 39448), and 0.28% (n = 126), respectively. No significant difference in TPMT activity in relation to age and sex was found. Genotype analysis revealed the frequency of variant TPMT alleles was 6.73% (*3A, n = 344), 0.05% (*3B, n = 2), 2.22% (*3C, n = 95), and 0.42% (*2, n = 19). Analysis of paired phenotype and genotype showed that TPMT activity in samples with variant allele(s) was significantly lower than those without variant alleles. Lastly, an equal distribution of ITPA variants was found among normal and abnormal TPMT activity. CONCLUSIONS: This retrospective data analysis demonstrated a clustering of variant TPMT genotypes with phenotypes, no significant influence of age and sex on TPMT activity, and an equal distribution of ITPA variants among various TPMT subgroups.
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