オピオイド

オピオイドは、アヘンに含まれる天然の植物アルカロイドと構造的に関連する大きなクラスの薬剤であり、アヘン用ケシの樹脂に由来するものです。天然アルカロイドはアヘン剤とも呼ばれ、モルヒネやコデインが含まれます。合成誘導体には、ヘロイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、ブプレノルフィンなどが含まれます。オピオイドは非常に強力で効果的な鎮痛薬ですが、そのほとんどは依存性や乱用の可能性が高くなります。オピオイドは、特定の細胞表面受容体の結合によって作用します。アヘン剤受容体はμμ、κκ、δδと呼ばれる。これらの受容体は主に中枢神経系、脳、脊柱に存在しますが、血管、心臓、肺、腸、さらには末梢血単核球にも存在します。アヘン酸受容体の結合により、アデニル酸シクラーゼの阻害、カルシウムチャネルの開口減少、カリウム電流の増加、プロテインキナーゼC（PKC）の活性化など、一連の細胞内シグナルが生成されます。これらの経路の主な影響は、細胞の興奮性と神経伝達の低下です。アヘン酸受容体の天然リガンドは、エンケファリン、エンドルフィン、エンドモルフィンなどのいわゆる内因性オピオイドペプチドです。オピオイドにはさまざまな臨床効果がありますが、主にその深い鎮痛効果が知られており、使用されています。アヘン剤鎮痛に関連することが多い他の影響としては、多幸感、気分の変化、眠気、精神の混濁などが挙げられます。しかし、オピオイドによって引き起こされる鎮痛の特徴は、意識を失わないことです。痛みはそれほど強くないとよく言われますが、より耐えられるとはいえ、依然として存在します。したがって、オピオイドは痛みの刺激の原因を軽減したり治療したりするのではなく、むしろその知覚を低下させます。オピオイドのその他の影響には、呼吸抑制、胃腸運動の低下、鎮静、吐き気、嘔吐、便秘、腸の膨満などがあります。オピオイドはまた、心臓血管に直接的な影響を及ぼし、血圧を低下させ、血管拡張を引き起こし、心臓仕事量を減少させます。ほとんどのオピオイドは同様の効果と副作用を持っていますが、おそらく薬物動態の違い、組織分布、および受容体の種類の特異性が、モルヒネのさまざまな合成および半合成誘導体の効果のばらつきの原因となっていると考えられます。モルヒネはアヘン剤の原型と考えられており、他の薬剤の鎮痛効果や副作用が評価されます。オピオイドは、アヘンアルカロイド (アヘン剤: コデイン、モルヒネ)、天然アルカロイドの半合成誘導体 (ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ブプレノルフィン)、およびさまざまなクラスの合成オピオイドとして、化学構造に基づいてサブクラスに分類できます。アニリロピペリジン (フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル)、ジフェニルプロピルアミン誘導体 (プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メタドン、ジフェノキシレート、ロペラミド)、その他 (ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、トラマドール)、およびオピオイド拮抗薬 (ナルメフ)エン、ナロキソン、ナルトレキソン）。また、麻酔（フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル）、重度の痛み（モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン）、中等度から重度の急性または慢性の痛み（経皮または経頬フェンタニル）などの主な用途に基づいて非公式に分類することもできます。 、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、メタドン）、下痢（ロペラミド、ジフェノキシレート）、および咳（コデイン、ヒドロコドン）。最後に、オピオイドは、その作用に基づいて、完全アゴニスト、部分アゴニストまたは混合アゴニスト/アンタゴニスト、およびアヘン受容体のアンタゴニストとして分類できます。オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイドの作用を逆転させるために使用され、オピオイドの過剰摂取（ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン）の管理に非常に貴重です。特殊なオピオイド拮抗薬を使用すると、長期オピオイドを服用している慢性疼痛患者の便秘など、望ましくないオピオイドの影響を逆転させることができます。これらの薬剤（ナルデメジン、ナロキセゴール）は通常、血液脳を通過せず、アヘン剤の中枢神経系への影響を逆転させるように修飾されています。オピオイドは薬物誘発性肝疾患のまれな原因であり、薬物による臨床的に明らかな肝損傷の大規模な症例では言及されていません。生理的鎮痛用量のオピオイドは、臨床的に明らかな肝損傷、急性肝不全、慢性肝炎、胆管消失症候群の原因には関与していません。しかし、より強力なオピオイドの過剰摂取は、通常、血清アミノトランスフェラーゼレベルの顕著な上昇と肝不全の兆候の早期発現を伴う急性毒性の急激な発症とパターンを伴う急性肝障害の症例に関連しています。この症候群はブプレノルフィンの過剰摂取または乱用後に最もよく特徴付けられますが、他の症候群でも発生する可能性があります。関与しているオピオイドは肝臓に直接毒性はないが、重度のオピオイド過剰摂取で起こり得る呼吸不全、心血管虚脱、ショック、酸素欠乏による虚血性肝障害を引き起こす可能性がある。この臨床症候群は急性肝壊死や肝不全に似ていますが、急速に回復し、過剰摂取が主な死亡原因となることはほとんどありません。オピオイドの使用に関連する特殊な形態の肝損傷は、アセトアミノフェンとの固定薬剤の組み合わせで発生します。これらの組み合わせは、中程度から中程度の重度の痛みによく使用され、乱用につながる可能性があります。アセトアミノフェンの摂取頻度が高すぎる場合、特に栄養失調、アルコール乱用、または併発疾患に直面して数日間過剰に使用すると、アセトアミノフェンの用量が有毒レベルに達する可能性があります。これらの他のストレスは肝臓のグルタチオンレベルを低下させ、アセトアミノフェン肝毒性を引き起こしやすくする可能性があります。この一連の出来事は、不注意または意図しないアセトアミノフェンの過剰摂取と呼ばれ、より口語的には「治療上の不幸」と呼ばれます。肝毒性の可能性があるため、アセトアミノフェンの用量が錠剤またはカプセルあたり 325 mg を超えるオピオイドの併用は中止されました。さまざまなアヘン剤アゴニストの安全性と肝毒性の可能性については、この概要セクションの最後にまとめて記載されています。薬物乱用の治療に使用されるオピオイドおよびアヘン剤拮抗薬については、各薬剤 (ブプレノルフィン、メタドン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン) ごとに個別に記載されています。オピオイドは個別に、または薬剤のグループとして説明されており、それぞれへのリンクは以下に示されています。完全および部分アゴニスト: アルフェンタニル。ブプレノルフィン。ブトルファノール。コデイン。ジフェノキシレート。フェンタニル。ヘロイン。ヒドロコドン。ヒドロモルフォン。レボルファノール。ロペラミド。メペリジン。メタドン。モルヒネ。アヘン。オキシコドン。オキシモルフォン。ペンタゾシン。レミフェンタニル。スフェンタニル。トラマドール。アヘン拮抗薬: ナルデメジン。ナルメフェン。ナロキセゴル。ナロキソン。ナルトレキソン。

The opioids are a large class of medications related in structure to the natural plant alkaloids found in opium that are derived from the resin of the opium poppy, Papaver somniferum. The natural alkaloids are also referred to as opiates and include morphine and codeine. Synthetic derivatives include heroin, fentanyl, hydromorphone, methadone, buprenorphine and others. The opioids are highly potent and effective analgesics, but most have a high potential for dependency and abuse. Opioids act by engagement of specific cell surface receptors; the opiate receptors, which are designated µ [mu], κ [kappa] and δ [delta]. These receptors are found predominantly in the central nervous system, brain and spinal column, but are also present on vascular, cardiac, lung, gut and even peripheral blood mononuclear cells. Engagement of the opiate receptors generates a series of intracellular signals, including inhibition of adenylate cyclase, decreased opening of calcium channels, increased potassium currents and activation of protein kinase C (PKC). The major effect of these pathways is reduction in cell excitability and neurotransmission. The natural ligands for the opiate receptors are the so-called endogenous opioid peptides such as the enkephalins, endorphins and endomorphins. The opioids have a variety of clinical effects, but are predominantly known and used for their profound pain relieving effects. Other effects that are often linked to opiate analgesia include euphoria, changes in mood, drowsiness and mental clouding. However, the distinctive feature of the analgesia induced by the opioids is the lack of loss of consciousness. The pain is often described as less intense, but still present although better tolerated. Thus, the opioids do not decrease or treat the cause of the painful stimulus, but rather decrease its perception. Other effects of opioids include respiratory depression, decreased gastrointestinal motility, sedation, nausea, vomiting, constipation and intestinal bloating. Opioids also have direct cardiovascular effects, decreasing blood pressure, causing vasodilation and decreasing cardiac work. Most opioids have similar effects and side effects, although pharmacokinetic differences, tissue distribution, and receptor type specificity probably account for the variation in effects of the various synthetic and semisynthetic derivatives of morphine. Morphine is considered the prototype opiate, against which other agents are measured for their analgesic effects as well as adverse side effects. The opioids can be categorized into subclasses on the basis of their chemical structure as opium alkaloids (opiates: codeine, morphine), semisynthetic derivatives of the natural alkaloids (hydrocodone, hydromorphone, oxycodone, buprenorphine), and various classes of synthetic opioids such as the anililopiperidines (fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil), diphenylpropylamine derivatives (propoxyphene, dextropropoxyphene, methadone, diphenoxylate, loperamide), and others (pentazocine, butorphanol, nalbuphine, levorphanol, tramadol), and, the opioid antagonists (nalmefene, naloxone and naltrexone). They can also be informally classified based upon their major use such as anesthesia (fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil), severe pain (morphine, hydromorphone, levorphanol, meperidine), moderate-to-severe acute or chronic pain (transdermal or transbuccal fentanyl, codeine, oxycodone, hydrocodone, levorphanol, methadone), diarrhea (loperamide, diphenoxylate), and cough (codeine, hydrocodone). Finally, opioids can be categorized on the basis of their action as full agonists, partial agonists or mixed agonists/antagonists, and antagonists of opiate receptors. Opioid receptor antagonists are used to reverse the effects of opioids and are invaluable in the management of opioid overdose (naloxone, naltrexone, nalmefene). Specialized opioid antagonists can be used to reverse unwanted opioid effects, such as constipation in patients with chronic pain on long-term opioids. These agents (naldemedine, naloxegol) are generally modified so as not to cross the blood brain and reverse the central nervous system effects of opiates. Opioids are rare causes of drug induced liver disease and are not mentioned in large case series of clinically apparent liver injury caused by medications. In physiological, pain relieving doses, opioids have not been implicated in causing clinically apparent liver injury, acute liver failure, chronic hepatitis or vanishing bile duct syndrome. However, overdoses of the more potent opioids have been linked to cases of acute liver injury, usually with a precipitous onset and pattern of acute toxicity with marked elevations in serum aminotransferase levels and early onset of signs of hepatic failure. This syndrome has been best characterized after buprenorphine overdose or abuse, but likely occurs with others. It is possible that the implicated opioids are not directly toxic to the liver, but cause ischemic liver injury due to respiratory failure, cardiovascular collapse, shock and anoxia that can occur with severe opioid overdose. The clinical syndrome resembles acute hepatic necrosis and liver failure, but is rapidly reversible and rarely the primary cause of death from overdose. A special form of liver injury linked to opioid use occurs with their fixed drug combinations with acetaminophen. These combinations are commonly used for moderate to moderately severe pain and can lead to abuse. If taken too frequently, acetaminophen doses may reach toxic levels, particularly with overuse for several days in the face of malnutrition, alcohol abuse or intercurrent illness. These other stresses can lower hepatic glutathione levels and predispose to acetaminophen hepatotoxicity. This constellation of events is referred to as inadvertent or unintended acetaminophen overdose or more colloquially as a “therapeutic misadventure”. Because of their potential for hepatotoxicity, opioid combinations in which the dose of acetaminophen is greater than 325 mg per tablet or capsule were discontinued. References to the safety and hepatotoxic potential of the various opiate agonists are given together at the end of this overview section. References to the opioids and the opiate antagonists used to treat substance abuse are given separately with each agent (buprenorphine, methadone, nalmefene, naloxone, naltrexone). The opioids are discussed individually or as groups of agents and links to each are given below. Full and partial agonists: Alfentanil . Buprenorphine . Butorphanol . Codeine . Diphenoxylate . Fentanyl . Heroin . Hydrocodone . Hydromorphone . Levorphanol . Loperamide . Meperidine . Methadone . Morphine . Opium . Oxycodone . Oxymorphone . Pentazocine . Remifentanil . Sufentanil . Tramadol . Opiate antagonists: Naldemedine . Nalmefene . Naloxegol . Naloxone . Naltrexone .