ハロゲン化麻酔薬

ハロゲン化吸入麻酔薬は、50年以上にわたって特異な肝臓損傷に関連しています。これらの薬剤は、CNS神経伝達をブロックすることにより麻酔を誘発しますが、正確な作用メカニズムは不明です。それらは現在、手術で最も一般的に使用される吸入麻酔薬です。米国では、現在使用されている5つのハロゲン化麻酔薬は、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、デスフルラン、およびセボフルランです。ハロタンは現在、小児ではまれな特異な重度の肝障害を引き起こす可能性があるため、小児科以外ではめったに使用されていません。麻酔誘発性の肝障害の古典的な形態は、1956年に実践され、急速に一般的な麻酔の最も一般的に使用される薬剤になったハロタンと関連していました。しかし、その導入から数年以内に、おそらくハロタンによる肝臓損傷の症例報告が現れ始めました。主に他の点での優れた安全記録と肝反応の希少性のために、当初はハロタンの肝毒性の受け入れに大きな抵抗がありました。しかし、最終的には、ハロタンの潜在的な肝毒性が非常に明らかになりました。1970年代までに、ハロタンは特異性、薬物誘発性肝不全の最も一般的な原因になり、臨床的に見かけの肝障害の1000症例が文献で報告されていました。さらに、ハロタンによる肝障害の合理的なメカニズムは、肝臓の主要な薬物代謝酵素系、特にシトクロムP450、CYP 2E1による広範な代謝（酸化）に基づいて描かれました。ハロタンのトリフルオロアセチル化反応性中間体への代謝は、その後の肝性細胞質タンパク質への結合と、アレルギー性および細胞毒性反応を誘導できる抗原性分子を生成すると考えられていました。この提案されたメカニズムは、麻酔後7日後の典型的なインキュベーション期間がマークされたハロタン肝炎のアレルギー性の臨床的特徴とも一致し、発熱、発疹、肺胞長症、好酸球増加症を伴い、加速されたより深刻な形で再露光を伴います。したがって、ハロタン後の重大な肝障害の全体的な発生率は、特に再曝露が28日以内にある場合、15,000件の初期暴露あたり1件、おそらく1000回の繰り返し曝露に1回と推定されました。米国および世界の大部分で急性肝不全の最も一般的な薬物誘発性の原因となっているため、ハロタンはその後あまり一般的ではなくなり、現在はめったに採用されていません。他のハロゲン化麻酔薬が導入されており、Enflurane（1972）、Isoflurane（1981）、Desflurane（1993）、Sevoflurane（1995）など、米国で現在使用されている主要な薬剤になりました。これらの薬剤には、CYP 2E1システムによる代謝が少ないという理論的利点があります（セボフルランによる3％、エンフルランで2.4％、イソフルランで0.2％、デスフルランで0.01％）。それにもかかわらず、すべての薬剤で急性肝障害のまれな例が報告されています。さらに、新しいハロゲン化麻酔薬で記載されている損傷のパターンは、ハロタン肝炎のパターンに似ており、トリフルオロアセチル付加物は肝臓組織および抗体で特定されており、これらの他のアージェントからの肝障害のある患者の血清の付加物であることが確認されています。それにもかかわらず、麻酔誘発性の急性肝不全は今ではまれであり、薬物誘発性肝疾患または急性肝不全のより一般的な原因にはもはやランク付けされていません。

The halogenated inhalational anesthetics have been linked to idiosyncratic liver injury for more than 50 years. These agents induce anesthesia by blocking CNS neurotransmission, although the exact mechanism of action is unknown. They are currently the most commonly used inhalational anesthetics in surgery. In the United States, the five halogenated anesthetics in current use are halothane, isoflurane, enflurane, desflurane, and sevoflurane. Halothane is now rarely used outside of pediatrics because of its potential to cause idiosyncratic severe liver injury, which is rare in children. The classic form of anesthetic induced liver injury was associated with halothane, which was introduced into practice in 1956 and rapidly became the most commonly used agent for general anesthesia. Within a few years of its introduction, however, case reports of liver injury possibly due to halothane began to appear. There was initially great resistance to acceptance of the hepatotoxicity of halothane, largely because of its excellent safety record in other respects and the rarity of the hepatic reaction. Eventually, however, the potential hepatotoxicity of halothane became quite clear. By the 1970s, halothane had become the most common cause of idiosyncratic, drug induced acute liver failure and more than 1000 cases of clinically apparent liver injury had been described in the literature. Furthermore, a reasonable mechanism of hepatic injury by halothane was delineated based upon its extensive metabolism (oxidation) by the major drug metabolizing enzyme system of the liver, specifically the cytochrome P450, CYP 2E1. The metabolism of halothane to a trifluoroacetylated reactive intermediate with subsequent binding to intrahepatic cytosolic proteins was believed to create an antigenic molecule capable of inducing allergic and cytotoxic reactions. This proposed mechanism also matched the allergic, clinical features of halothane hepatitis, marked by a typical incubation period of 7 days after anesthesia, accompanied often by fever, rash, arthralgias and eosinophilia and recurring with reexposure in an accelerated and often more severe form. Thus, the overall rate of occurrence of significant liver injury after halothane was estimated at 1 per 15,000 initial exposures, and probably 1 per 1000 repeated exposures, particularly if the reexposure was within 28 days. Having become the most common drug induced cause of acute liver failure in the United States and most of the world, halothane subsequently became less commonly used and is rarely employed currently. Other halogenated anesthetics have been introduced and become the major agents currently in use in the United States, including enflurane (1972), isoflurane (1981), desflurane (1993) and sevoflurane (1995). These agents have the theoretical advantage of less metabolism by the CYP 2E1 system (20% by halothane compared to 3% by sevoflurane, 2.4% by enflurane, 0.2% by isoflurane, and 0.01% by desflurane). Nevertheless, rare instances of acute liver injury have been reported with all agents. Furthermore, the pattern of injury described with the newer halogenated anesthetics has resembled that of halothane hepatitis, and trifluoroacetyl adducts have been identified in liver tissue and antibodies to be the adducts in serum of patients with hepatic injury from these other agents. Nevertheless, anesthetic induced acute liver failure is now rare and no longer ranked among the more common causes of drug induced liver disease or acute liver failure.