ヌクレオシド類似体

ヌクレオシド類似体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、シトメガロウイルス（CMV）、ヘルペスシンプレックス（HSV）の治療に一般的に使用されている抗ウイルス剤の重要なクラスです。およびharicella-zoster（VZV）感染。ヌクレオシド類似体は、自然に発生するヌクレオシドに似ており、新生DNA鎖の終了を引き起こすことにより作用します。これらの薬剤は一般に安全であり、ウイルスによって使用されるため忍容性が高くなりますが、DNA複製ではヒトポリメラーゼではありません。実際、ヌクレオシド類似体は、癌の薬物を含む大規模なクラスの薬剤です（シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、アザシチジン、クラドリビン、デシタビン、フルオロウリジン、フルクルキュリジン、フルダラビン、ネララビン）、およびリウマチ障害（アザチャトリ科）、アザチャトリ科）トリメトプリム）。この章では、抗ウイルスヌクレオシドとヌクレオチド類似体に焦点を当てます。HIV感染の治療に使用されるヌクレオシド類似体は、しばしば逆転写酵素阻害剤（NRTI）と呼ばれます。ただし、DNA依存性とRNA依存のDNAポリメラーゼの両方に対して活性があります。それらは、ウイルスポリメラーゼの競合的阻害またはDNA鎖終了のいずれかによって、いくつかのメカニズムによってウイルス複製を阻害すると考えられています。抗ウイルスヌクレオシド類似体の多くは、デオキシリボ核酸の3 'ヒドロキシル基でブロックされており、新生DNA分子の伸長が失敗します。他の抗ウイルスヌクレオシド類似体は、天然（d形の）ヌクレオシドの陰性エナンチオマー（L形状：ラミブジン、エムトリシタビン、テルビブジン）であり、部分的には、ウイルスポリメラーゼにかかった場合、またはウイルスポリメラーゼに取り付けられている場合、または添加した場合に部分的に複製を妨げます。DNA分子。5 '部位でリン酸化されたヌクレオシド類似体は、しばしばヌクレオチド類似体と呼ばれますが、これらの薬剤（テノフォビル、アデフォビル）もヌクレオシド類似体であるため、この区別は人工的です。ヌクレオシド類似体の構造のこれらの特徴は、それらがヒトポリメラーゼによって使用され、ヌクレオシド類似体の深刻な毒性の基礎であるRNAまたはDNAに組み込まれる危険性があるため、重要です。ヌクレオシド類似体は、いくつかのメカニズムによって肝臓損傷を引き起こす可能性があります。最も特徴的なのは、ミトコンドリアのガンマポリメラーゼによってミトコンドリアDNA合成に組み込まれたりブロックされたりするヌクレオシド類似体がおそらく引き起こされることによって引き起こされるミトコンドリアタイプの肝障害です。ミトコンドリアの損傷は、複数の組織に影響を与える可能性があり、それにより、ミオパシー、神経障害、膵炎、骨髄抑制、および/または肝障害を引き起こす可能性があります。肝障害は、乳酸酸性症、微小皮膚脂肪症、肝合成不全（LASH）の蓄積によって特徴付けられます。血清アミノトランスフェラーゼレベルは最小限に昇格し、黄undが遅くなる可能性があります。肝臓のミトコンドリア損傷の最も劇的な例は、肝臓の失敗、乳酸アシドーシス、および第2相試験中に治療の開始後2〜3か月後に発生したいくつかの致死性の後に撤退した後に撤退したヌクレオシド類似体である薬物フィアルリジン（FIAU）で発生しました。。類似しているがまれで、劇的ではなく、部分的に可逆的であり、部分的に可逆的な肝臓のミトコンドリア損傷は、ジダノシン（ジデオキシノシン：DDI）、ザルシタビン（ジデオキシカチン：DDC）、スタヴジン（D4T）、およびそれほど一般的にはジドブジン（AZT）の使用に関連しています。

The nucleoside analogues are an important class of antiviral agents now commonly used in the therapy of human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV) and varicella-zoster (VZV) infection. The nucleoside analogues resemble naturally occurring nucleosides and act by causing termination of the nascent DNA chain. These agents are generally safe and well tolerated as they are used by the viral, but not human polymerases in DNA replication. Actually, nucleoside analogues are a large class of agents that include drugs for cancer (cytarabine, gemcitabine, mercaptopurine, azacytidine, cladribine, decitabine, fluorouracil, floxuridine, fludarabine, nelarabine), and rheumatologic diseases (azathioprine, allopurinol) and even bacterial infections (trimethoprim). This chapter will focus on the antiviral nucleoside and nucleotide analogues. The nucleoside analogues used to treat HIV infection are often referred to as reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). However, they have activity against both DNA dependent and RNA dependent DNA polymerases. They are believed to inhibit viral replication by several mechanisms, either by competitive inhibition of the viral polymerase or by DNA chain termination. Many of the antiviral nucleoside analogues are blocked at the 3’ hydroxyl group of the deoxyribonucleic acid, which results in failure of elongation of the nascent DNA molecule. Other antiviral nucleoside analogues are negative enantiomers (L-forms: lamivudine, emtricitabine, telbivudine) of the natural (D-form) nucleosides and interfere with replication, partially because of steric hindrance when they are taken up by the viral polymerase or added to the DNA molecule. Nucleoside analogues that are phosphorylated at the 5’ site are often referred to as nucleotide analogues, but this distinction is artificial as these agents (tenofovir, adefovir) are also nucleoside analogues. These features of the structure of nucleoside analogues are important because of the danger that they might be used by human polymerases and incorporated into RNA or DNA, which is the basis of the serious toxicities of the nucleoside analogues. Nucleoside analogues can cause liver injury by several mechanisms. Most characteristic is a mitochondrial type of hepatic injury that is probably caused by the nucleoside analogue becoming incorporated into or blocking mitochondrial DNA synthesis by the mitochondrial gamma polymerase, leading to a depletion of mitochondria or decrease in their function. Mitochondrial injury can affect multiple tissues thereby causing myopathy, neuropathy, pancreatitis, bone marrow suppression and/or hepatic injury. The hepatic injury is characterized by accumulation of lactic acidosis, microvesicular steatosis and hepatic synthetic failure (LASH). Serum aminotransferase levels may be minimally elevated and jaundice arises late. The most dramatic example of hepatic mitochondrial injury occurred with the drug fialuridine (FIAU), a nucleoside analogue that was withdrawn after several fatalities due to hepatic failure, lactic acidosis and pancreatitis arising 2 to 3 months after initiation of therapy during phase 2 trials in humans. A similar, but rare and less dramatic and partially reversible hepatic mitochondrial injury has been linked to use of didanosine (dideoxyinosine: ddI), zalcitabine (dideoxycytine: ddC), stavudine (d4T) and less commonly to zidovudine (AZT).