真核生物の積分膜タンパク質亜鉛メタロプロテアーズSTE24の三者アーキテクチャ

真核生物の組織膜タンパク質のファミリーであるSte24酵素は、元々は、酵母のAファクター交配フェロモンや人間のプレアラミンAを含むプレニル化基質を標的とする「Caaxプロテアーゼ」として特徴付けられた亜鉛メタロプロテアーゼ（ZMP）です。最近、Ste24は非プレニル化基質も切断することが示されました。ヒトのオーソログであるHSSTE24の活性の低下は、子孫や脂質障害を含む複数の疾患状態（層障害）にリンクされています。Ste24は、大きな膜内膜内れ（〜14000Å3）を囲む7つの膜貫通（TM）αヘリックスからなるユニークな「αバレル」構造を持っています。gluzincin ZMPの特徴であるhexxh…e/hモチーフを介して調整された触媒亜鉛は、空洞の塩基の1つに配置されています。GluzincinとしてのSte24、長年にわたって可溶性ZMPのクラスとの相互関係、および新規キャビティ含有の固化膜タンパク質プロテアーゼとしての相互関係は、これまで最小限に調査されています。よく特徴付けられた可溶性であるGluzincin ZMPSに相同性によって知らされて、構造/機能研究の開発と解釈に適したこの酵素ファミリーに概念的なフレームワークを提供するSte24のモデルを開発します。このモデルは、「ZMPアクセサリー」モジュールに囲まれた界面の亜鉛含有「ZMPコア」モジュールで構成されており、どちらもまだ未知の機能のTMヘリカル「αバレル」モジュールでキャップされています。58のSTE24オーソログの複数のシーケンスアラインメントにより、ZMPコア（18）、ZMPアクセサリー（13）、およびαバレル（7）モジュールの間で不均等に配分された38の絶対に保存された残基が明らかになりました。STE24のこの三者アーキテクチャ表現は、この酵素ファミリーの統一された画像を提供します。

Ste24 enzymes, a family of eukaryotic integral membrane proteins, are zinc metalloproteases (ZMPs) originally characterized as "CAAX proteases" targeting prenylated substrates, including a-factor mating pheromone in yeast and prelamin A in humans. Recently, Ste24 was shown to also cleave nonprenylated substrates. Reduced activity of the human ortholog, HsSte24, is linked to multiple disease states (laminopathies), including progerias and lipid disorders. Ste24 possesses a unique "α-barrel" structure consisting of seven transmembrane (TM) α-helices encircling a large intramembranous cavity (~14 000 Å3 ). The catalytic zinc, coordinated via a HExxH…E/H motif characteristic of gluzincin ZMPs, is positioned at one of the cavity's bases. The interrelationship between Ste24 as a gluzincin, a long-studied class of soluble ZMPs, and as a novel cavity-containing integral membrane protein protease has been minimally explored to date. Informed by homology to well-characterized soluble, gluzincin ZMPs, we develop a model of Ste24 that provides a conceptual framework for this enzyme family, suitable for development and interpretation of structure/function studies. The model consists of an interfacial, zinc-containing "ZMP Core" module surrounded by a "ZMP Accessory" module, both capped by a TM helical "α-barrel" module of as yet unknown function. Multiple sequence alignment of 58 Ste24 orthologs revealed 38 absolutely conserved residues, apportioned unequally among the ZMP Core (18), ZMP Accessory (13), and α-barrel (7) modules. This Tripartite Architecture representation of Ste24 provides a unified image of this enzyme family.