シラスタチンは、腎有機陰イオントランスポーター（OATS）の阻害を介してイミペネム誘発性腎毒性から保護します

イミペネムはカルバペネム抗生物質です。しかし、腎デヒドプロペプチダーゼ-I（DHP-I）の阻害剤であるシラスタチンが開発されるまで、その不安定性と腎毒性のため、イミペネムは販売できませんでした。現在の研究では、シラスタチンによるイミペネムの腎毒性を緩和する際の腎有機陰イオン輸送体（OATS）の潜在的な役割をin vitroおよびウサギで調査しました。我々の結果は、イミペネムとシラスタチンがHOAT1とHOAT3の基質であることを示しています。シラスタチンは、臨床濃度に匹敵するIC50値を持つイミペネムのHOAT1/3媒介輸送を阻害し、臨床薬物薬物相互作用（DDI）を引き起こす可能性を示唆しています。さらに、イミペネムはHOAT1/3依存性の細胞毒性を示し、これはシラスタチンとプロベネシドによって緩和されました。さらに、シラスタチンとプロベネシドはイミペネム誘発性ウサギ急性腎障害を改善し、イミペネムの腎分泌を減少させました。シラスタチンとプロベネシドは、イミペネムの細胞内蓄積を阻害し、ウサギ原発性近位尿細管細胞の腎細胞毒性を連続的に減少させました。DHP-Iに加えて、腎臓のオート麦は、イミペネムとシラスタチンの相互作用の標的でもあり、イミペネムの腎毒性に寄与しました。したがって、これは、シラスタチンがイミペネム誘発性腎毒性に対して保護したメカニズムについての説明を部分的に与えます。したがって、オート麦は、診療所におけるイミペネムの腎副作用を回避するために、治療標的として潜在的に使用できます。

Imipenem is a carbapenem antibiotic. However, Imipenem could not be marketed owing to its instability and nephrotoxicity until cilastatin, an inhibitor of renal dehydropeptidase-I (DHP-I), was developed. In present study, the potential roles of renal organic anion transporters (OATs) in alleviating the nephrotoxicity of imipenem by cilastatin were investigated in vitro and in rabbits. Our results indicated that imipenem and cilastatin were substrates of hOAT1 and hOAT3. Cilastatin inhibited hOAT1/3-mediated transport of imipenem with IC50 values comparable to the clinical concentration, suggesting the potential to cause a clinical drug-drug interaction (DDI). Moreover, imipenem exhibited hOAT1/3-dependent cytotoxicity, which was alleviated by cilastatin and probenecid. Furthermore, cilastatin and probenecid ameliorated imipenem-induced rabbit acute kidney injury, and reduced the renal secretion of imipenem. Cilastatin and probenecid inhibited intracellular accumulation of imipenem and sequentially decreased the nephrocyte toxicity in rabbit primary proximal tubule cells. Renal OATs, besides DHP-I, was also the target of interaction between imipenem and cilastatin, and contributed to the nephrotoxicity of imipenem. This therefore gives in part the explanation about the mechanism by which cilastatin protected against imipenem-induced nephrotoxicity. Thus, OATs can potentially be used as a therapeutic target to avoid the renal adverse reaction of imipenem in clinic.