I型インターフェロン遺伝子シグネチャテスト低下および全身性lupus erythematosusの患者は、異なる遺伝子発現シグネチャを持っています

目的：I型インターフェロン（IFN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）の病因に関与しています。SLEの患者の大部分で、I型IFNシグナル伝達依存性および非依存性分子経路を特定することを目指しました。 方法：2相IIB研究（NCT01438489、n = 265; NCT01283139、n = 416）の中程度から重度のSLEの成人患者からのベースライン血液サンプルを、全体のトランスクリプトームアレイ分析を使用して紹介しました。タイプI IFN遺伝子シグネチャ（IFNGS）テストステータス（高または低）は、検証済みの定性的ポリメラーゼ連鎖反応ベーステストを使用して決定されました。IFN型特異的な署名は、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ、IFN-ω、またはプールされたIFN-αで健康な血液を刺激することにより開発されました。これら、および複数の文献由来の細胞型およびサイトカイン経路の署名は、個々の研究集団で評価されました。フィッシャーの正確なテストは、誤った発見率のために調整された関連付けに使用されました。 結果：IFNGS検査高患者の全血サンプルは、CD40Lシグナル伝達（Q <0.001）、CXCサイトカイン（Q <0.001）、TLR8を介した単球活性化（Q <0.001）、IGG（Q（Q <0.001））のIFNGS検査低患者を濃縮しました。<0.001）、主要組織適合性複合体クラスI（Q <0.001）、および血漿細胞（Q <0.001）遺伝子発現シグネチャ。IFNGSテスト低患者は、好酸球（Q <0.001）、IFN-γ特異的（Q = 0.005）、およびT細胞またはB細胞（Q <0.001）シグネチャの有意な濃縮を有していました。同様の濃縮プロファイルは、原発性シェーグレン症候群、全身性硬化症、皮膚筋炎の患者で実証されました。 結論：IFNGS検査高患者は、IFNGS検査低患者と比較して、SLEの病因に関連する多くの遺伝子シグネチャを過剰発現し、広範な免疫活性化を反映しています。これらの結果は、いくつかの自己免疫疾患にわたるタイプI IFNを超えた共有メカニズムを強調し、SLEの病因の根底にある分子不均一性に関する新しい洞察を提供します。 試験登録：ClinicalTrials.gov：NCT01438489およびNCT01283139。

OBJECTIVES: Type I interferon (IFN) is implicated in systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis. We aimed to identify type I IFN signaling-dependent and -independent molecular pathways in a large population of patients with SLE. METHODS: Baseline blood samples from adult patients with moderate to severe SLE from two Phase IIb studies (NCT01438489, n = 265; NCT01283139, n = 416) were profiled using whole transcriptome array analyses. Type I IFN gene signature (IFNGS) test status (high or low) was determined using a validated qualitative polymerase chain reaction-based test. IFN-type-specific signatures were developed by stimulating healthy blood with IFN-β, IFN-γ, IFN-λ, IFN-ω, or pooled IFN-α. These, and multiple literature-derived cell type and cytokine pathway signatures, were evaluated in individual and pooled study populations. A Fisher's exact test was used for associations, adjusted for false discovery rate. RESULTS: Whole blood samples from IFNGS test-high patients were enriched versus IFNGS test-low patients for CD40L signaling (Q < 0.001), CXC cytokine (Q < 0.001), TLR8-mediated monocyte activation (Q < 0.001), IgG (Q < 0.001), major histocompatibility complex class I (Q < 0.001), and plasma cell (Q < 0.001) gene expression signatures. IFNGS test-low patients had significant enrichment of eosinophil (Q < 0.001), IFN-γ-specific (Q = 0.005), and T-cell or B-cell (Q < 0.001) signatures. Similar enrichment profiles were demonstrated in patients with primary Sjögren's syndrome, systemic sclerosis, and dermatomyositis. CONCLUSIONS: IFNGS test-high patients overexpressed many gene signatures associated with SLE pathogenesis compared with IFNGS test-low patients, reflecting broad immune activation. These results provide new insights into the molecular heterogeneity underlying SLE pathogenesis, highlighting shared mechanisms beyond type I IFN, across several autoimmune diseases. TRIAL REGISTRATION: Clinicaltrials.gov: NCT01438489 and NCT01283139.