誤った指定されたランダム効果分布を備えた非線形混合効果モデル

非線形の混合効果モデルは、特に医薬品研究からの縦断的データの分析に広く使用されています。潜在的で観測不能な変数であるランダム効果を使用するため、ランダム効果分布は実際に誤って指定されます。この論文では、最初に、非線形混合効果モデルのランダム効果分布を誤って識別する結果を研究します。私たちの研究は、混合モデルにおける周辺尤度を計算するための日常的な方法であるGauss-Hermite四角化に焦点を当てています。次に、正式な診断テストを提示して、実際のデータ分析に非常に役立つ非線形混合効果モデルで想定されるランダム効果分布の適切性を確認します。我々の調査結果は、非線形混合効果モデルの固定効果パラメーターの推定値は、一般に、ランダム効果分布の正常性からの逸脱に対して堅牢であることを示していますが、分散成分の推定値は、ランダム効果の分布仮定に非常に敏感です。さらに、誤った指定されたランダム効果分布は、ランダム効果の予測を過大評価または過小評価します。集中的な薬物動態研究の実際のデータアプリケーションを使用して結果を説明します。

Nonlinear mixed-effects models are being widely used for the analysis of longitudinal data, especially from pharmaceutical research. They use random effects which are latent and unobservable variables so the random-effects distribution is subject to misspecification in practice. In this paper, we first study the consequences of misspecifying the random-effects distribution in nonlinear mixed-effects models. Our study is focused on Gauss-Hermite quadrature, which is now the routine method for calculation of the marginal likelihood in mixed models. We then present a formal diagnostic test to check the appropriateness of the assumed random-effects distribution in nonlinear mixed-effects models, which is very useful for real data analysis. Our findings show that the estimates of fixed-effects parameters in nonlinear mixed-effects models are generally robust to deviations from normality of the random-effects distribution, but the estimates of variance components are very sensitive to the distributional assumption of random effects. Furthermore, a misspecified random-effects distribution will either overestimate or underestimate the predictions of random effects. We illustrate the results using a real data application from an intensive pharmacokinetic study.