アンジオテンシンII誘導血管リモデリングと高血圧には、カテプシンL/V- MEK/ERK媒介メカニズムが含まれます

高血圧の発達には、システインプロテアーゼが重要な役割を果たす広範な動脈壁のリモデリングが含まれます。カテプシンL/Vは、組織の炎症反応と細胞外マトリックスの蓄積と密接に絡み合っているシステインプロテアーゼであると報告されており、動脈リモデリングを調節することができます。この研究の目的は、高血圧における血管リモデリングにおけるカテプシンL/Vの役割とその調節経路を決定することでした。カテプシンL/Vとその内因性阻害剤シスタチンC、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MEK）のリン酸化が、高血圧患者の腸間膜動脈および血清で上方制御されることを示しました。アンジオテンシンII誘導高血圧のモデルを使用して、大動脈動脈媒体の厚さ、カテプシンL活性、血圧、MEKリン酸化の増加が観察されました。カテプシンL阻害剤Z-FF-FMKまたはカテプシンLの遺伝的欠失により、アンジオテンシンII誘導高血圧、動脈リモデリング、カテプシンL活性化、およびMEKリン酸化を著しく減衰させた治療。さらに、siRNA-カテプシンVは、ヒト大動脈平滑筋細胞（HASMC）における細胞増殖ではなく、アンジオテンシンII誘導MEKおよび細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）リン酸化を有意にブロックしました。ERKリン酸化阻害剤U0126によるさらなる治療は、アンジオテンシンII誘導HasMCS増殖もブロックしました。結果は、カテプシンLの阻害が、血管壁の平滑筋細胞増殖のMEKエルクシグナル伝達媒介調節を阻害することにより、動脈リモデリングと高血圧を防ぐことを示しています。

The development of hypertension involves extensive arterial wall remodeling, in which cysteine proteases play an essential role. Cathepsin L/V has been reported to be a cysteine protease that is closely intertwined with the tissue inflammatory response and extracellular matrix accumulation, allowing it to regulate arterial remodeling. The aim of this study was to determine the role of cathepsin L/V and its regulatory pathway in vascular remodeling in hypertension. We showed that cathepsin L/V and its endogenous inhibitor cystatin C, as well as mitogen-activated protein kinase (MEK) phosphorylation, were upregulated in the mesenteric arteries and serum of hypertensive patients. Using a model of angiotensin II-induced hypertension, we observed an increase in aortic artery media thickness, cathepsin L activity, blood pressure and MEK phosphorylation. Treatment with the cathepsin L inhibitor Z-FF-FMK or the genetic deletion of cathepsin L significantly attenuated angiotensin II-induced hypertension, arterial remodeling, cathepsin L activation and MEK phosphorylation. In addition, siRNA-cathepsin V significantly blocked angiotensin II-induced MEK and extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation but not cell proliferation in human aortic smooth muscle cells (HASMCs). Further treatment with the ERK phosphorylation inhibitor U0126 also blocked angiotensin II-induced HASMCs proliferation. The results indicate that the inhibition of cathepsin L prevents arterial remodeling and hypertension, in part by inhibiting the MEK-ERK signaling-mediated regulation of smooth muscle cell proliferation in the vessel wall.