プロトンポンプ阻害剤は、アリール炭化水素受容体媒介経路を介してヘプシジンの直接調節を通じて鉄の吸収をブロックします

プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、胃腸障害を治療するために世界中で使用されています。最近の研究では、PPIの長期使用が鉄欠乏を引き起こしたことが示されました。ただし、PPIが鉄代謝に直接影響するかどうかは不明です。重要な鉄調節ホルモンであるペプチドヘプシジンに対するPPIの効果を調査しました。まず、FDAの有害事象報告システムデータベースを使用し、PPIの影響を分析しました。H2ブロッカーと同様に、PPIが鉄欠損貧血のオッズ比を増加させることがわかりました。次に、HEPG2細胞を使用して、ヘプシジン上のPPIおよびH2ブロッカーの作用を調べました。PPIはヘプシジンの発現を補強しましたが、H2ブロッカーは拡張しませんでした。実際、PPIオメプラゾールはヘプシジン分泌を増加させ、オメプラゾール誘発ヘプシジンのアップレギュレーションは、遺伝子サイレンシングまたはアリール炭化水素受容体の薬理学的阻害によって阻害されました。マウスの実験では、オメプラゾールは肝臓のヘプシジンmRNA発現と血液ヘプシジンレベルも増加させました。オメプラゾールで処理したマウスでは、十二指腸および脾臓のフェロポルチンのタンパク質レベルが減少しました。まとめると、PPIは、ヘプシジンのアップレギュレーションを介した十二指腸フェロポルチンの阻害を介して鉄の吸収を抑制することにより、鉄の代謝に直接影響します。これらの発見は、PPI誘発鉄欠乏の分子メカニズムに関する新しい洞察を提供します。

Proton pump inhibitors (PPIs) have been used worldwide to treat gastrointestinal disorders. A recent study showed that long-term use of PPIs caused iron deficiency; however, it is unclear whether PPIs affect iron metabolism directly. We investigated the effect of PPIs on the peptide hepcidin, an important iron regulatory hormone. First, we used the FDA Adverse Event Reporting System database and analyzed the influence of PPIs. We found that PPIs, as well as H2 blockers, increased the odds ratio of iron-deficient anemia. Next, HepG2 cells were used to examine the action of PPIs and H2 blockers on hepcidin. PPIs augmented hepcidin expression, while H2 blockers did not. In fact, the PPI omeprazole increased hepcidin secretion, and omeprazole-induced hepcidin upregulation was inhibited by gene silencing or the pharmacological inhibition of the aryl hydrocarbon receptor. In mouse experiments, omeprazole also increased hepatic hepcidin mRNA expression and blood hepcidin levels. In mice treated with omeprazole, protein levels of duodenal and splenic ferroportin decreased. Taken together, PPIs directly affect iron metabolism by suppressing iron absorption through the inhibition of duodenal ferroportin via hepcidin upregulation. These findings provide a new insight into the molecular mechanism of PPI-induced iron deficiency.