アロステリックFXR変調の分析：化学物質としてググルステロンを使用した化学生物学的アプローチ

ググルステロンは、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症などの多くの疾患を治療するために従来使用されている内分泌および代謝脂質受容体の無差別リガンドです。比較的弱いものの、ファルネソイドX受容体（FXR）でのその活性は、ググルステロンが遺伝子選択的調節の独特の能力を持つ拮抗薬として作用するため、特に興味をそそられます。ここでは、FXRでのググルステロンの生物学的作用をさらに特徴付けることを目的とした化学生物学研究を報告し、非標準FXR結合ポケットS2およびS3が果たす機能的役割に関するさらなる洞察を得ることを目的としています。我々の結果は、FXRアクセサリーポケットが、抗炎症活性に影響を与えることなく受容体の代謝活性化を調節することができる小分子の潜在的な標的として作用する可能性があることを示唆しているため、潜在的な副作用をバイパスする可能性のある選択的FXRモジュレーターを開示するための新しいアプローチが明らかになります。慢性治療。

Guggulsterone is a promiscuous ligand for endocrine and metabolic lipid receptors traditionally used to treat a number of diseases including diabesity, hyperlipidemia, atherosclerosis, and osteoarthritis. Although relatively weak, its activity at the farnesoid X receptor (FXR) is particularly intriguing as guggulsterone acts as an antagonist with a peculiar ability of gene selective modulation. We report here a chemical biology study with the aim to further characterize the biological action of guggulsterone at the FXR and to obtain further insights into the functional role played by noncanonical FXR binding pockets S2 and S3. Our results suggest that the FXR accessory pockets might act as potential targets for small molecules able to modulate the metabolic activation of the receptor without affecting the anti-inflammatory activity thus revealing a new approach for disclosing selective FXR modulators that might bypass potential side-effects from chronic treatments.