AD動物モデルにおけるエストラジオール治療窓の原因となる経路のプロテオームの識別

アルツハイマー病（AD）を含む慢性疾患を予防するために、ホルモン療法（HT）に利益とリスクが報告されました。女性の健康イニシアチブ（WHI）は、閉経の発症をはるかに過ぎて治療が開始された女性の認知機能に対するHTの保護効果を発見しなかったが、他の研究では、中年治療によるADのリスクが低下することを示した。。これらは、女性の認知機能低下とADを防ぐためにエストラジオールを投与しなければならない重要な窓を示唆しています。私たちの公開された研究は、初期および長期のエストラジオール治療が認知機能を改善し、エストラジオール欠乏を伴うADマウスモデルのAβ蓄積を減らすことを実証することにより、これをサポートしていますが、AD神経病原性に対する後期および短期のエストラジオール治療の影響はありません。ただし、重要なウィンドウの根底にある分子メカニズムと、女性のADの脳エストラジオール欠乏関連リスクの原因である異なるタンパク質ネットワークが原因であるかどうかについてはほとんど知られていません。この研究では、プロテオミクスを使用して、ADマウスモデルのエストラジオール治療ウィンドウ中に活性化される標的タンパク質経路を特定しました。我々の結果は、異なるシグナル伝達経路がMAP1Aおよびヘモグロビンαに対するエストラジオールの調節効果に関与していることを示しました。エストラジオール治療は、ERK1/2のリン酸化を通じてMAP1Aのレベルを増加させ、Aktのリン酸化を通じてヘモグロビンαのレベルを増加させました。この研究は、「重要な窓」理論に対する分子洞察を提供し、治療戦略の改善と最適なエストラジオール療法につながる可能性のある治療反応性の特定の標的タンパク質を特定しています。

Benefits and risks were reported for hormone therapy (HT) to prevent chronic disease, including Alzheimer's disease (AD). While the Women's Health Initiative (WHI) found no protective effect of HT on the cognitive function of women whose treatment was initiated far past the onset of menopause, other studies showed reduced risk of AD with midlife treatment, versus increased risk of AD with late treatment. These suggest a critical window during which estradiol must be administered to prevent cognitive decline and AD in women. Our published work supports this, by demonstrating that early and long-term estradiol treatment improves cognitive function and reduce Aβ accumulation in AD mouse models with estradiol deficiency, while there is no effect of late and short-term estradiol treatment on AD neuropathogenesis. However, little is known about the molecular mechanisms underlying the critical window and whether different protein networks are responsible for the brain estradiol deficiency-associated risk of AD in females. In this study, we used proteomics to identify target protein pathways that are activated during the estradiol therapeutic window in AD mouse model. Our results showed that different signaling pathways were involved in the regulatory effects of estradiol on MAP1A and hemoglobin α. Estradiol treatment increased the level of MAP1A through the phosphorylation of ERK1/2 and increased the level of hemoglobin α through the phosphorylation of AKT. This study has provided molecular insights into the "critical window" theory and identifies specific target proteins of therapeutic responsiveness that may lead to improved treatment strategies and optimal estradiol therapy.