A549およびHELAがん細胞を阻害する潜在的な抗腫瘍剤としての新規チオピラノピリミジン誘導体の設計、合成、および3D-QSAR分析

アクリルアミド構造を含む4つのチオピラノピリミジンAZD9291誘導体を設計、合成、およびA549およびHELA癌細胞に対する抗増殖活性のために評価しました。ほとんどの化合物は、A549細胞に対して優れた抗増殖活性を示しました。さらに、インドールリングフッ素置換された化合物は、HELA細胞に対するより良い抗増殖活性を示しました。最も有望な化合物23Gは、EGFRL858R/T790M二重変異の優れた酵素阻害活性と選択性を示しました。EGFRL858R/T790Mキナーゼに対するIC50値は16NMでした。化合物23Gは、EGFRの変異した形態に対して選択的に阻害され、選択性は125倍以上です。さらに、化合物23Gは、低濃度でA549細胞、HELA細胞、H1975細胞の増殖を阻害し、IC50値はそれぞれ0.057μm、0.104μm、0.916μmでした。チオピラノピリミジン誘導体のQSARをさらに調査するために、HELAがん細胞のCOMFA（Q [2] = 0.765、R2 = 0.965）およびCOMSIA（Q [2] = 0.875、R2 = 0.956）モデルが確立されました。生成された3D-QSARモデルは、信頼できるように検証され、新規および選択的EGFR阻害剤のさらなる設計と最適化に使用できます。

Four series of thiopyranopyrimidine AZD9291 derivatives containing acrylamide structure were designed, synthesized and evaluated for their antiproliferative activity against A549 and Hela cancer cells. Most of the compounds exhibited excellent antiproliferative activity against A549 cells. Moreover, the compounds with indole ring fluorine substituted exhibited better antiproliferative activity against Hela cells. The most promising compound 23g exhibited excellent enzymatic inhibitory activity and selectivity for EGFRL858R/T790M double mutations. The IC50 value against EGFRL858R/T790M kinase was 16 nM. The compound 23g inhibits selectively against the mutated form of EGFR, with the selectivity more than 125-fold. Furthermore, compound 23g also inhibited A549 cells, Hela cells and H1975 cells proliferation at a low concentration, and the IC50 values were 0.057 μM, 0.104 μM and 0.916 μM, respectively. To further investigate the QSARs of thiopyranopyrimidine derivatives, the CoMFA (q [2] = 0.765, r2 = 0.965) and CoMSIA (q [2] = 0.875, r2 = 0.956) models on Hela cancer cells were established. The generated 3D-QSAR model was validated to be reliable and can be used for further design and optimization of novel and selective EGFR inhibitors.