遺伝的変異を予測するためのインシリコツールの最適化：分子領域層別化を伴う遺伝子の個別化

遺伝子は機能的役割がユニークであり、遺伝的欠陥に対する感受性が異なりますが、病原性の予測が困難です。この研究では、既存のシリコアルゴリズムのパフォーマンスを改善し、個別化戦略に基づいて共通のソリューションを見つけようとしました。地域の層別化により、てんかん関連のSCN1Aバリアントによる個別化を開始しました。てんかんに関連するSCN1Aミスセンスバリアントは、突然変異データベースから回収され、良性のミスセンスバリアントがEXACデータベースから収集されました。予測は、段階的な最適化を備えた10の従来のツールを使用して実行されました。SCN1A、SCN2A、およびKCNQ2のバリアントの5倍の交差検証を使用して、モデル予測能力を評価しました。損傷確認/家族性てんかんのSCN1Aバリアントで追加の検証が実行されました。一般的に使用される予測因子のパフォーマンスは、SCN1Aでは80％未満の精度で満足度が低く、NAV1.1の機能ドメインによって劇的に変化しました。カットオフリセット、ドメインベースの層別化、予測アルゴリズムの組み合わせなど、多段階の個別化された最適化により、予測パフォーマンスが大幅に向上しました。SCN2AおよびKCNQ2のバリアントについても同様の改善が得られました。メンデルの臨床的に適用可能な病原性、注釈依存の枯渇と固有性の組み合わせなど、最近開発されたアンサンブルツールの予測性能も、分子サブ領域層別化を伴う戦略を適用することにより劇的に改善されました。SCN1Aバリアントの予測スコアは、機能的欠陥の程度と臨床表現型の重症度と線形相関を示しました。この研究では、実際に各遺伝子の分子領域階層層化を伴う個別化された最適化の必要性を強調しています。

Genes are unique in functional role and differ in their sensitivities to genetic defects, but with difficulties in pathogenicity prediction. This study attempted to improve the performance of existing in silico algorithms and find a common solution based on individualization strategy. We initiated the individualization with the epilepsy-related SCN1A variants by sub-regional stratification. SCN1A missense variants related to epilepsy were retrieved from mutation databases, and benign missense variants were collected from ExAC database. Predictions were performed by using 10 traditional tools with stepwise optimizations. Model predictive ability was evaluated using the five-fold cross-validations on variants of SCN1A, SCN2A, and KCNQ2. Additional validation was performed in SCN1A variants of damage-confirmed/familial epilepsy. The performance of commonly used predictors was less satisfactory for SCN1A with accuracy less than 80% and varied dramatically by functional domains of Nav1.1. Multistep individualized optimizations, including cutoff resetting, domain-based stratification, and combination of predicting algorithms, significantly increased predictive performance. Similar improvements were obtained for variants in SCN2A and KCNQ2. The predictive performance of the recently developed ensemble tools, such as Mendelian clinically applicable pathogenicity, combined annotation-dependent depletion and Eigen, was also improved dramatically by application of the strategy with molecular sub-regional stratification. The prediction scores of SCN1A variants showed linear correlations with the degree of functional defects and the severity of clinical phenotypes. This study highlights the need of individualized optimization with molecular sub-regional stratification for each gene in practice.