RXRおよびRAR固有のリガンドおよびその組み合わせによるRXR-RARヘテロダイマーの調節

レチノイン酸受容体（RAR）の3つのサブタイプ（α、β、およびγ）は、レチノイドX受容体（RXR）とヘテロダイマーを形成することによりレチノイン酸シグナル伝達を媒介するリガンド依存性転写因子です。ヘテロダイマーは、細胞の成長、分化、および死を制御する遺伝子ネットワークを調節するために、リガンド（レチノイド）、転写共調節因子、およびDNAに結合する機能ユニットです。生化学、結晶学、および細胞のアプローチを使用して、単独または組み合わせで、RARおよびRXR特異的リガンドのさまざまな薬理学的クラスを通じてRXR-RARヘテロダイマー依存性転写を調節する可能性のスペクトルを探求するために着手しました。これらの化合物がRXR-RARヘテロダイマーの特異性と機能性を向ける分子の詳細を明らかにします。これらのリガンドの中で、これらの分子の新しい機能的特徴を強調して、化合物CD2665、RO41-5253、LE135、またはLG100754の分子的および構造的定義を再評価および改善しました。私たちの分析では、各サブユニットがリガンドと共調節因子結合の観点から本質的な特性を保持するRXR-RARヘテロダイマー作用のモデルが明らかになりました。ただし、RARおよびRXRリガンドの組み合わせ作用に対する相互作用により、ヘテロダイマー活動の微調整が可能になります。また、合成選択的レチノイドを適切に使用し、データの誤解を避けるために、正確なリガンド特性評価の重要性を強調しています。

The three subtypes (α, β, and γ) of the retinoic acid receptor (RAR) are ligand-dependent transcription factors that mediate retinoic acid signaling by forming heterodimers with the retinoid X receptor (RXR). Heterodimers are functional units that bind ligands (retinoids), transcriptional co-regulators and DNA, to regulate gene networks controlling cell growth, differentiation, and death. Using biochemical, crystallographic, and cellular approaches, we have set out to explore the spectrum of possibilities to regulate RXR-RAR heterodimer-dependent transcription through various pharmacological classes of RAR- and RXR- specific ligands, alone or in combination. We reveal the molecular details by which these compounds direct specificity and functionality of RXR-RAR heterodimers. Among these ligands, we have reevaluated and improved the molecular and structural definition of compounds CD2665, Ro41-5253, LE135, or LG100754, highlighting novel functional features of these molecules. Our analysis reveals a model of RXR-RAR heterodimer action in which each subunit retains its intrinsic properties in terms of ligand and co-regulator binding. However, their interplay upon the combined action of RAR- and RXR-ligands allows for the fine tuning of heterodimer activity. It also stresses the importance of accurate ligand characterization to use synthetic selective retinoids appropriately and avoid data misinterpretations.