マウスコロナウイルス感染は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ非依存的にアリール炭化水素受容体を活性化し、サイトカイン調節とプロビラルTCDD誘導性-PARP発現に寄与する

アリール炭化水素受容体（AHR）は、ウイルス感染中の役割はほとんど不明ですが、病原体関連刺激による活性化後のいくつかの細胞および免疫学的プロセスを調節する細胞質受容体/転写因子です。ここでは、AHRがマウス肝炎ウイルス（MHV）、コロナウイルス（COV）に感染した細胞で活性化され、感染中に下流エフェクターTCDD誘導性ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（TIPARP）のアップレギュレーションに寄与することを示します。Tiparpのノックダウンは、ウイルス複製を減少させ、インターフェロン発現を増加させ、MHV感染中にティパープがプロビラルに機能することを示唆しています。また、MHVの複製が、マクロファージおよび樹状細胞および感染したマウスの肝臓でAHRの下流であることが知られている他の遺伝子の発現を誘導したことを示しています。さらに、AHRを化学的に阻害または活性化すると、感染、具体的にはインターロイキン1β（IL-1β）、IL-10、および腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）によって誘導されるサイトカインの発現レベルが相互に調節され、役割と一致することがわかりました。MHV感染に対する宿主反応におけるAHR活性化の場合。さらに、インドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO1）は他の設定でAHR活性化を促進しますが、MHV感染は野生型（WT）およびIDO1-/ - マクロファージの下流遺伝子の等しい発現を誘導し、AHR活性化の代替経路を示唆しています。要約すると、コロナウイルスはIDO1に依存しない経路によってAHR活性化を誘発し、プロビル因子のティパープを含む下流エフェクターのアップレギュレーション、およびサイトカイン遺伝子発現の変調に寄与し、COVにおけるAHRシグナル伝達の以前に評価されていなかった役割を特定することを示しています。病因。重要性コロナウイルスは、人間および農業の重要性を持つ陽性のRNAウイルスのファミリーです。コロナウイルス感染が病因を決定するメカニズムを特徴付けるか、宿主の免疫応答が治療薬の発達のターゲットを提供します。ここでは、アリール炭化水素受容体（AHR）がプロトタイプコロナウイルス、マウス肝炎ウイルス（MHV）に感染した細胞で活性化され、いくつかのエフェクター遺伝子の発現をもたらすことを示しています。AHRは、MHVに対する宿主免疫応答の変調に重要であり、最大のウイルス複製に必要であることを示すTiparpの発現に役割を果たします。まとめると、私たちの調査結果は、コロナウイルスの複製とウイルスに対する免疫応答の調節におけるAHRの以前は正体不明の役割を強調しています。

The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a cytoplasmic receptor/transcription factor that modulates several cellular and immunological processes following activation by pathogen-associated stimuli, though its role during virus infection is largely unknown. Here, we show that AhR is activated in cells infected with mouse hepatitis virus (MHV), a coronavirus (CoV), and contributes to the upregulation of downstream effector TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase (TiPARP) during infection. Knockdown of TiPARP reduced viral replication and increased interferon expression, suggesting that TiPARP functions in a proviral manner during MHV infection. We also show that MHV replication induced the expression of other genes known to be downstream of AhR in macrophages and dendritic cells and in livers of infected mice. Further, we found that chemically inhibiting or activating AhR reciprocally modulated the expression levels of cytokines induced by infection, specifically, interleukin 1β (IL-1β), IL-10, and tumor necrosis factor alpha (TNF-α), consistent with a role for AhR activation in the host response to MHV infection. Furthermore, while indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) drives AhR activation in other settings, MHV infection induced equal expression of downstream genes in wild-type (WT) and IDO1-/- macrophages, suggesting an alternative pathway of AhR activation. In summary, we show that coronaviruses elicit AhR activation by an IDO1-independent pathway, contributing to upregulation of downstream effectors, including the proviral factor TiPARP, and to modulation of cytokine gene expression, and we identify a previously unappreciated role for AhR signaling in CoV pathogenesis.IMPORTANCE Coronaviruses are a family of positive-sense RNA viruses with human and agricultural significance. Characterizing the mechanisms by which coronavirus infection dictates pathogenesis or counters the host immune response would provide targets for the development of therapeutics. Here, we show that the aryl hydrocarbon receptor (AhR) is activated in cells infected with a prototypic coronavirus, mouse hepatitis virus (MHV), resulting in the expression of several effector genes. AhR is important for modulation of the host immune response to MHV and plays a role in the expression of TiPARP, which we show is required for maximal viral replication. Taken together, our findings highlight a previously unidentified role for AhR in regulating coronavirus replication and the immune response to the virus.