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非常に多型ヒト白血球抗原クラスI（HLA-I）遺伝子の機能的多様性は、感染症と癌の両方の免疫学的制御の成功を根底にしています。Divergent Allele Advantage仮説は、より多様なシーケンスを持つ2つの対立遺伝子を持つHLA-I遺伝子型が、より多様な免疫ペプチドーム1-3の提示を可能にすることを決定します。ただし、HLA-I対立遺伝子間の配列発散の効果-HLA-Iの進化の定量化可能な測定値免疫チェックポイント阻害剤（ICI）治療の有効性は不明のままです。本研究では、ICISで治療された癌患者の生殖細胞HLA-I進化的発散（HED）は、各患者の遺伝子型のHLA-I対立遺伝子間の物理化学配列の発散を定量化することにより決定されました。HEDは、ICISによる治療後の生存の強力な決定要因でした。HLA-Iで完全にヘテロ接合性の患者の間でさえ、上部四分位にHEDを持つ患者は、HEDが低い患者よりもICIに対してよりよく反応します。さらに、HEDは、腫瘍、ウイルスおよび自己免疫ペプチドーム、および腫瘍内T細胞受容体クローン性の多様性に強く影響します。腫瘍変異の負担と同様に、HEDは、ICIの有効性を決定する主要組織適合性複合体ペプチド複合体の多様性の基本的な指標です。Data Link Divergent HLA対立遺伝子の利点は、免疫療法の有効性に利点があり、ICI応答がHLAを介した免疫の進化効率にどのように依存しているかを明らかにします。
非常に多型ヒト白血球抗原クラスI（HLA-I）遺伝子の機能的多様性は、感染症と癌の両方の免疫学的制御の成功を根底にしています。Divergent Allele Advantage仮説は、より多様なシーケンスを持つ2つの対立遺伝子を持つHLA-I遺伝子型が、より多様な免疫ペプチドーム1-3の提示を可能にすることを決定します。ただし、HLA-I対立遺伝子間の配列発散の効果-HLA-Iの進化の定量化可能な測定値免疫チェックポイント阻害剤（ICI）治療の有効性は不明のままです。本研究では、ICISで治療された癌患者の生殖細胞HLA-I進化的発散（HED）は、各患者の遺伝子型のHLA-I対立遺伝子間の物理化学配列の発散を定量化することにより決定されました。HEDは、ICISによる治療後の生存の強力な決定要因でした。HLA-Iで完全にヘテロ接合性の患者の間でさえ、上部四分位にHEDを持つ患者は、HEDが低い患者よりもICIに対してよりよく反応します。さらに、HEDは、腫瘍、ウイルスおよび自己免疫ペプチドーム、および腫瘍内T細胞受容体クローン性の多様性に強く影響します。腫瘍変異の負担と同様に、HEDは、ICIの有効性を決定する主要組織適合性複合体ペプチド複合体の多様性の基本的な指標です。Data Link Divergent HLA対立遺伝子の利点は、免疫療法の有効性に利点があり、ICI応答がHLAを介した免疫の進化効率にどのように依存しているかを明らかにします。
Functional diversity of the highly polymorphic human leukocyte antigen class I (HLA-I) genes underlies successful immunologic control of both infectious disease and cancer. The divergent allele advantage hypothesis dictates that an HLA-I genotype with two alleles with sequences that are more divergent enables presentation of more diverse immunopeptidomes1-3. However, the effect of sequence divergence between HLA-I alleles-a quantifiable measure of HLA-I evolution-on the efficacy of immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment for cancer remains unknown. In the present study the germline HLA-I evolutionary divergence (HED) of patients with cancer treated with ICIs was determined by quantifying the physiochemical sequence divergence between HLA-I alleles of each patient's genotype. HED was a strong determinant of survival after treatment with ICIs. Even among patients fully heterozygous at HLA-I, patients with an HED in the upper quartile respond better to ICIs than patients with a low HED. Furthermore, HED strongly impacts the diversity of tumor, viral and self-immunopeptidomes and intratumoral T cell receptor clonality. Similar to tumor mutation burden, HED is a fundamental metric of diversity at the major histocompatibility complex-peptide complex, which dictates ICI efficacy. The data link divergent HLA allele advantage to immunotherapy efficacy and unveil how ICI response relies on the evolved efficiency of HLA-mediated immunity.
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