選択的スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤としての2-EPIジャスピンBアナログの合成と生物学的評価

2-EPI-Jaspine Bは、天然産物Jaspine Bの異性体であり、SPHK1および強力な抗腫瘍活性の特定の選択性を示しています。SPHK1の結晶構造に基づいて、2-EPIジャスピンBの構造を変換し、疎水性側鎖を修飾して、一連の2-EPIジャスピンBアナログを取得しました。MTTアッセイを使用して、これらの類似体の抗腫瘍活性を調べました。0.68から5.68μmの範囲のIC50値でテストされた細胞株の強力な抗増殖活性を持ち、細胞周期とアポプトーシスに影響を与えることによりA375細胞株の増殖を阻害する新しい2-EPI-Jaspine BアナログYHR17を特定しました。さらに、YHR17は、SPHK2よりも125倍以上の選択性でSPHK1を阻害しました。

2-Epi-jaspine B is an isomer of the natural product jaspine B and shows certain selectivity for SphK1 and potent antitumor activity. Based on the crystal structure of SphK1, we transformed the structure of 2-epi-jaspine B and modified the hydrophobic side chain to obtain a series of 2-epi-jaspine B analogs. The MTT assay was used to examine the antitumor activities of these analogs. We identified a novel 2-epi-jaspine B analog YHR17, which has potent antiproliferative activities for tested cell lines with IC50 values that ranged from 0.68 to 5.68 μM and inhibited the proliferation of the A375 cell line by affecting the cell cycle and apoptosis. Furthermore, YHR17 inhibited SphK1 with more than 125-fold selectivity over SphK2.