神経ペプチドYの過剰発現は、神経ペプチドYに対する応答性を低下させます

神経ペプチドY（NPY）は、中枢神経系で豊富に発現する内因性神経ペプチドです。NPYは、恐怖学習や不安障害など、さまざまな神経学的プロセスと神経精神障害に関与しています。NPYのレベルの低下は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）患者で報告されており、NPYはPTSDの潜在的な治療標的として提案されています。したがって、不安と恐怖学習に対するNPYの慢性強化の影響を理解することが重要です。以前の研究では、NPYの急性上昇が不安、恐怖学習、運動活動を減らすことが示されています。慢性NPY過剰発現のモデルは、おそらく異所性NPY発現によって引き起こされる混合結果をもたらしました。NPYは、主にGABA作動性介在ニューロンのサブセットで表され、特定の時空間放出パターンを提供します。脳全体に外因性NPYの投与、または通常NPYを放出しない細胞の過剰発現は、記憶障害を含む有害な副作用を持つ可能性があります。NPYを通常放出する細胞でのみNPYをブーストする効果を決定するために、NPY+細胞でのみNPYを過剰発現するトランスジェニックマウス系統を利用しました。思春期のマウスの不安関連行動への影響についてテストしました。これは、人間の不安障害の発生率が高い年齢です。驚くべきことに、NPY過剰発現マウスの不安様行動の予想される減少は観察しませんでした。巣の建物には赤字がありましたが、恐怖学習行動に変化はありませんでした。急性海馬スライスにおけるシナプス伝達に対する外因性NPYの効果も減少し、NPY受容体の機能が損なわれていることを示しています。NPY受容体機能の低下は、予期しない行動結果に寄与する可能性があります。NPYの過剰発現は、通常それを発現する細胞でさえ、NPY受容体の応答性の低下につながり、NPYが長期治療として機能する能力に影響を与える可能性があると結論付けています。

Neuropeptide Y (NPY) is an endogenous neuropeptide that is abundantly expressed in the central nervous system. NPY is involved in various neurological processes and neuropsychiatric disorders, including fear learning and anxiety disorders. Reduced levels of NPY are reported in Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) patients, and NPY has been proposed as a potential therapeutic target for PTSD. It is therefore important to understand the effects of chronic enhancement of NPY on anxiety and fear learning. Previous studies have shown that acute elevation of NPY reduces anxiety, fear learning and locomotor activity. Models of chronic NPY overexpression have produced mixed results, possibly caused by ectopic NPY expression. NPY is expressed primarily by a subset of GABAergic interneurons, providing specific spatiotemporal release patterns. Administration of exogenous NPY throughout the brain, or overexpression in cells that do not normally release NPY, can have detrimental side effects, including memory impairment. In order to determine the effects of boosting NPY only in the cells that normally release it, we utilized a transgenic mouse line that overexpresses NPY only in NPY+ cells. We tested for effects on anxiety related behaviors in adolescent mice, an age with high incidence of anxiety disorders in humans. Surprisingly, we did not observe the expected reduction in anxiety-like behavior in NPY overexpression mice. There was no change in fear learning behavior, although there was a deficit in nest building. The effect of exogenous NPY on synaptic transmission in acute hippocampal slices was also diminished, indicating that the function of NPY receptors is impaired. Reduced NPY receptor function could contribute to the unexpected behavioral outcomes. We conclude that overexpression of NPY, even in cells that normally express it, can lead to reduced responsiveness of NPY receptors, potentially affecting the ability of NPY to function as a long-term therapeutic.