2型免疫応答における好中球に対するインターロイキン-4受容体シグナル伝達の調節効果

インターロイキン-4（IL-4）受容体（IL-4R）シグナル伝達は、2型免疫応答において極めて重要な役割を果たします。2型免疫により、ヘルマンス寄生虫に対する防御や創傷修復など、いくつかの宿主保護プロセスが保証されますが、2型免疫応答もアレルギー性疾患の病因を促進します。好中球顆粒球（好中球）は、伝統的に2型免疫の一部とは見なされていませんでした。好中球は2型免疫応答を開始するのに有益かもしれませんが、それらの関与と活性化は後の段階ではかなり望ましくありません。これは、好中球反応の増加が組織損傷の増加を犠牲にして免疫を高めることができる2型免疫応答の例によって証明されています。最近の研究では、2型サイトカインIL-4およびIL-13、およびいくつかの好中球エフェクター機能の阻害に、好中球上のI型およびII型IL-4Rを介したシグナル伝達をリンクしています。このメカニズムは、強力な中間化学誘引物質に対する好中球の走化性を直接削減し、好中球外細胞トラップの形成を阻害し、好中球に対する顆粒細胞コロニー刺激因子の効果に拮抗します。これらの効果は、マウスとヒトの両方の好中球で観察されます。したがって、2型免疫応答に対して、好中球は他の免疫応答と同様に、炎症または感染の部位に到達した最初の非居住細胞であり、それによって他の自然および適応免疫細胞を導き、誘引することを提案します。しかし、2型サイトカインIL-4とIL-13が優勢であるとすぐに、好中球の動員、走化性、およびエフェクター機能は、IL-4/IL-13媒介IL-4Rシグナル伝達によって、好中球のIL-13を介したIL-4Rシグナル伝達によって急速に遮断されます。健康な組織に損傷を与えます。この好中球のチェックポイント経路への洞察は、好中球型2型炎症の調節を理解し、炎症および好中球減少症中の好中球を調節するための標的治療アプローチの設計を導くのに役立ちます。

Interleukin-4 (IL-4) receptor (IL-4R) signaling plays a pivotal role in type 2 immune responses. Type 2 immunity ensures several host-protective processes such as defense against helminth parasites and wound repair, however, type 2 immune responses also drive the pathogenesis of allergic diseases. Neutrophil granulocytes (neutrophils) have not traditionally been considered a part of type 2 immunity. While neutrophils might be beneficial in initiating a type 2 immune response, their involvement and activation is rather unwanted at later stages. This is evidenced by examples of type 2 immune responses where increased neutrophil responses are able to enhance immunity, however, at the cost of increased tissue damage. Recent studies have linked the type 2 cytokines IL-4 and IL-13 and their signaling via type I and type II IL-4Rs on neutrophils to inhibition of several neutrophil effector functions. This mechanism directly curtails neutrophil chemotaxis toward potent intermediary chemoattractants, inhibits the formation of neutrophil extracellular traps, and antagonizes the effects of granulocyte colony-stimulating factor on neutrophils. These effects are observed in both mouse and human neutrophils. Thus, we propose for type 2 immune responses that neutrophils are, as in other immune responses, the first non-resident cells to arrive at a site of inflammation or infection, thereby guiding and attracting other innate and adaptive immune cells; however, as soon as the type 2 cytokines IL-4 and IL-13 predominate, neutrophil recruitment, chemotaxis, and effector functions are rapidly shut off by IL-4/IL-13-mediated IL-4R signaling in neutrophils to prevent them from damaging healthy tissues. Insight into this neutrophil checkpoint pathway will help understand regulation of neutrophilic type 2 inflammation and guide the design of targeted therapeutic approaches for modulating neutrophils during inflammation and neutropenia.