肝臓の星細胞の活性化と肝臓線維形成におけるTGF-β2019年

肝臓線維症は進行した肝臓疾患の状態であり、肝硬変および肝細胞癌に進行する可能性があります。現在までに、直接承認された抗線維療法はなく、現在の治療は主に原因因子の除去です。形質転換成長因子（TGF）-βは、マスタープロミブロゲン性サイトカインであり、線維症を治療するための有望な標的です。しかし、TGF-βには幅広い生物学的機能があり、その阻害は非決定的な副作用を誘発し、治療上の利点を無効にします。したがって、TGF-βの多面的効果とその上流および下流の調節メカニズムを理解することは、より良いTGF-βベースの治療薬を設計するのに役立ちます。ここでは、肝臓線維症と肝星細胞（HSC）の活性化に関連するTGF-βシグナル伝達経路に関する最近の発見とマイルストーンを要約し、過去5年間の研究を強調します。これは、老化、代謝、反応性酸素種の生成、エピジェネティクス、概日リズム、上皮間葉系移行、内皮間葉系移行などの肝線維形成関連の生物学的プロセスに対するTGF-βの影響を含む。また、TGF-βに対するHSCの応答に対する微小環境の影響についても説明します。最後に、TGF-β経路を標的とする新しいアプローチについて説明し、現在の臨床試験に名前を付け、適切に対処するに値する約束と欠点を説明します。

Liver fibrosis is an advanced liver disease condition, which could progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. To date, there is no direct approved antifibrotic therapy, and current treatment is mainly the removal of the causative factor. Transforming growth factor (TGF)-β is a master profibrogenic cytokine and a promising target to treat fibrosis. However, TGF-β has broad biological functions and its inhibition induces non-desirable side effects, which override therapeutic benefits. Therefore, understanding the pleiotropic effects of TGF-β and its upstream and downstream regulatory mechanisms will help to design better TGF-β based therapeutics. Here, we summarize recent discoveries and milestones on the TGF-β signaling pathway related to liver fibrosis and hepatic stellate cell (HSC) activation, emphasizing research of the last five years. This comprises impact of TGF-β on liver fibrogenesis related biological processes, such as senescence, metabolism, reactive oxygen species generation, epigenetics, circadian rhythm, epithelial mesenchymal transition, and endothelial-mesenchymal transition. We also describe the influence of the microenvironment on the response of HSC to TGF-β. Finally, we discuss new approaches to target the TGF-β pathway, name current clinical trials, and explain promises and drawbacks that deserve to be adequately addressed.