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（1）背景：メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）は、カルバペネムと新しい世代のセファロスポリンを不活性化する能力と臨床的に入手可能なMBL阻害剤の欠如により、懸念を引き起こしました。それらの遺伝子はしばしば水平に伝達され、MBLバリアントの数は指数関数的に増加し、多くの新しいバリアントが酵素活性または安定性の強化を示しています。この研究では、IMP-1に対する変異S115TとS119Gの組み合わせをすべて含むIMPファミリーからの密接に関連するバリアントのグループを調査しました。（2）方法：IMP-1と比較したIMP-1シーケンスの背景における個々の突然変異とそれらの組み合わせの効果を調査しました。耐性を付与する能力と細胞内発現レベルが決定されました。すべての酵素が精製され、それらの二次構造と熱安定性は、循環二色性によって決定されました。Zn（II）含有量とβ-ラクタム抗生物質のパネルを含む運動定数が決定されました。（3）結果：4つの酵素はすべて生存可能であり、アズトレオナムを除くテストされたすべての抗生物質に対して耐性を付与しました。ただし、単一変異酵素は、熱安定性と発現の低下により酵素活性の低下によりIMP-1S115TとIMP-1S115Tがわずかに不足していましたが、二重変異体はこれらの欠陥を示しませんでした。（4）結論：これらの観察結果は、S119Gによって導入された熱安定性と発現欠陥を抑制するために、酵素活性とS115Tの増加によりS119Gが獲得されたことを示唆しています。
（1）背景：メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）は、カルバペネムと新しい世代のセファロスポリンを不活性化する能力と臨床的に入手可能なMBL阻害剤の欠如により、懸念を引き起こしました。それらの遺伝子はしばしば水平に伝達され、MBLバリアントの数は指数関数的に増加し、多くの新しいバリアントが酵素活性または安定性の強化を示しています。この研究では、IMP-1に対する変異S115TとS119Gの組み合わせをすべて含むIMPファミリーからの密接に関連するバリアントのグループを調査しました。（2）方法：IMP-1と比較したIMP-1シーケンスの背景における個々の突然変異とそれらの組み合わせの効果を調査しました。耐性を付与する能力と細胞内発現レベルが決定されました。すべての酵素が精製され、それらの二次構造と熱安定性は、循環二色性によって決定されました。Zn（II）含有量とβ-ラクタム抗生物質のパネルを含む運動定数が決定されました。（3）結果：4つの酵素はすべて生存可能であり、アズトレオナムを除くテストされたすべての抗生物質に対して耐性を付与しました。ただし、単一変異酵素は、熱安定性と発現の低下により酵素活性の低下によりIMP-1S115TとIMP-1S115Tがわずかに不足していましたが、二重変異体はこれらの欠陥を示しませんでした。（4）結論：これらの観察結果は、S119Gによって導入された熱安定性と発現欠陥を抑制するために、酵素活性とS115Tの増加によりS119Gが獲得されたことを示唆しています。
(1) Background: Metallo-β-lactamases (MBLs) have raised concerns due to their ability to inactivate carbapenems and newer generation cephalosporins and the absence of clinically available MBL inhibitors. Their genes are often transferred horizontally, and the number of MBL variants has grown exponentially, with many newer variants showing enhanced enzyme activity or stability. In this study, we investigated a closely related group of variants from the IMP family that all contain the combination of mutations S115T and S119G relative to IMP-1. (2) Methods: The effects of each individual mutation and their combination in the IMP-1 sequence background in comparison to IMP-1 were investigated. Their ability to confer resistance and their in-cell expression levels were determined. All enzymes were purified, and their secondary structure and thermal stability were determined with circular dichroism. Their Zn(II) content and kinetic constants with a panel of β-lactam antibiotics were determined. (3) Results: All four enzymes were viable and conferred resistance to all antibiotics tested except aztreonam. However, the single-mutant enzymes were slightly deficient, IMP-1S115T due to decreased enzyme activity and IMP-1-S119G due to decreased thermal stability and expression, while the double mutant did not show these defects. (4) Conclusions: These observations suggest that S119G was acquired due to its increased enzyme activity and S115T to suppress the thermal stability and expression defect introduced by S119G.
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