ICAM-1の薬理学的閉塞は、LFA-1+単球の接着を阻害することにより、アンジオテンシンII誘導心臓リモデリングを改善します

細胞間接着分子-1（ICAM-1）は、血管内皮への白血球の接着を媒介する接着分子の免疫グロブリン様のスーパーファミリーのメンバーであり、虚血灌流障害、筋膜症、アテローム症などのいくつかの心血管疾患に関与しています。ただし、アンジオテンシンII（ANG II）による心臓リモデリングにおけるAngiotensin II（ANG II）誘発性の役割は不明のままです。野生型マウスに、最大14日間、IgGコントロールまたはICAM-1中和抗体（それぞれ1および2 mg/マウス）およびANG II（1,000 ng・kg-1・min-1）を投与しました。心臓収縮機能と構造は、心エコー検査によって検出されました。肥大、線維症、および炎症は、組織学的検査によって評価されました。リンパ球機能関連抗原-1（LFA-1+）単球/マクロファージの浸潤は、免疫染色によって評価されました。遺伝子のmRNA発現は、定量的RT-PCR分析によって評価されました。タンパク質レベルは、免疫ブロッティングによってテストされました。心不全のヒト患者からのANG II注入心臓および血清中のICAM-1レベルにおけるICAM-1発現が有意に増加することがわかりました。さらに、ANG II注入はANG II誘導高血圧を著しく増強し、心臓収縮機能障害を引き起こし、心肥大、線維症、LFA-1+マクロファージ浸潤を促進しました。逆に、中和抗体によるICAM-1の閉塞は、これらの効果を用量依存的に減衰させました。さらに、我々のin vitroデータは、ICAM-1のブロックがAng II誘導LFA-1+マクロファージの接着を内皮細胞と移動に阻害することをさらに実証しました。結論として、これらの結果は、ICAM-1をブロックすることで、心臓のLFA-1+マクロファージの接着と浸潤の調節を通じて、少なくとも部分的にANG誘発性心臓リモデリングに保護効果を発揮するという新しい証拠を提供します。ICAM-1の阻害は、肥大性心臓病の新しい治療アプローチを表している可能性があります。血管内皮への注目に値する白血球接着は、心血管疾患の重要なステップです。ICAM-1は、LFA-1を結合して白血球の接着と移動を媒介する接着分子の免疫グロブリン様スーパーファミリーのメンバーです。ただし、ANG II誘導心臓リモデリングにおけるICAM-1の重要性は不明のままです。この研究は、ICAM-1のブロッキングが、LFA-1+単球の接着と移動を調節することにより、Ang II誘発心臓リモデリングを防ぐことが、高血圧心臓病の新しい治療標的として機能する可能性があることを明らかにしています。

Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is a member of an immunoglobulin-like superfamily of adhesion molecules that mediate leukocyte adhesion to vascular endothelium and are involved in several cardiovascular diseases, including ischemia-reperfusion injury, myocardial infarction, and atherosclerosis. However, the role of ICAM-1 in angiotensin II (ANG II)-induced cardiac remodeling in mice remains unclear. Wild-type mice were administered an IgG control or ICAM-1 neutralizing antibody (1 and 2 mg/mouse, respectively) and ANG II (1,000 ng·kg-1·min-1) for up to 14 days. Cardiac contractile function and structure were detected by echocardiography. Hypertrophy, fibrosis, and inflammation were assessed by histological examination. The infiltration of lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1+) monocytes/macrophages was assessed by immunostaining. The mRNA expression of genes was evaluated by quantitative RT-PCR analysis. Protein levels were tested by immunoblotting. We found that ICAM-1 expression in ANG II-infused hearts and ICAM-1 levels in serum from human patients with heart failure were significantly increased. Moreover, ANG II infusion markedly enhanced ANG II-induced hypertension, caused cardiac contractile dysfunction, and promoted cardiac hypertrophy, fibrosis, and LFA-1+ macrophage infiltration. Conversely, blockage of ICAM-1 with a neutralizing antibody dose-dependently attenuated these effects. Moreover, our in vitro data further demonstrated that blocking ICAM-1 inhibited ANG II-induced LFA-1+ macrophage adhesion to endothelial cells and migration. In conclusion, these results provide novel evidence that blocking ICAM-1 exerts a protective effect in ANG II-induced cardiac remodeling at least in part through the modulation of adhesion and infiltration of LFA-1+ macrophages in the heart. Inhibition of ICAM-1 may represent a new therapeutic approach for hypertrophic heart diseases.NEW & NOTEWORTHY Leukocyte adhesion to vascular endothelium is a critical step in cardiovascular diseases. ICAM-1 is a member of immunoglobulin-like superfamily of adhesion molecules that binds LFA-1 to mediate leukocytes adhesion and migration. However, the significance of ICAM-1 in ANG II-induced cardiac remodeling remains unclear. This study reveals that blocking of ICAM-1 prevents ANG II-induced cardiac remodeling via modulating adhesion and migration of LFA-1+ monocytes, may serve as a novel therapeutic target for hypertensive cardiac diseases.