N-アセチルアスパルチルグルタミン酸（NAAG）およびグルタミン酸カルボキシペプチダーゼII：複数の臨床応用を備えた豊富なペプチド神経伝達物質酵素システム

N-アセチルアスパルティルグルタミン酸（NAAG）は、哺乳類の神経系で3番目に一般的な神経伝達物質ですが、その治療の可能性は現在完全に認識されています。グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII（GCPII）によるNAAGの不活性化を阻害する薬物は、細胞外濃度とその受容体MGLUR3の活性化を増加させます。これらの薬物は、脳卒中、外傷性脳損傷、統合失調症などのいくつかの臨床障害の動物モデルで効果的であるため、注意を必要としています。炎症性および神経障害性疼痛研究では、GCPII阻害剤は、疼痛知覚経路に関連する全身的、局所的、または脳領域で与えられた場合、原発性および二次疼痛反応の両方を緩和しました。GCPII阻害がエタノール中毒の運動と認知効果を緩和したという発見は、コントロールマウスおよびアルツハイマー病のマウスモデルにおける短期記憶における長期記憶テストにおけるそれらの検証効果の発見をもたらしました。NAAGおよびGCPII阻害剤は、それぞれコカインの自己投与と合成刺激剤のやりがいのある効果を減少させます。最近では、GCPII阻害も炎症性腸疾患のモデルで効果的であると報告されています。GCPIIは、最初に転移性前立腺細胞によって発現し、前立腺特異的膜抗原（PSMA）として知られているタンパク質として発見され、放出されました。このタンパク質に対する親和性が高いGCPII阻害剤は、前立腺がんの前立腺診断および放射能療法として開発されています。総合すると、これらのデータは、臨床試験の前奏曲として、より高度な前臨床研究におけるGCPII阻害剤の開発と応用を支持して激しくなります。

N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) is the third most prevalent neurotransmitter in the mammalian nervous system, yet its therapeutic potential is only now being fully recognized. Drugs that inhibit the inactivation of NAAG by glutamate carboxypeptidase II (GCPII) increase its extracellular concentration and its activation of its receptor, mGluR3. These drugs warrant attention, as they are effective in animal models of several clinical disorders including stroke, traumatic brain injury and schizophrenia. In inflammatory and neuropathic pain studies, GCPII inhibitors moderated both the primary and secondary pain responses when given systemically, locally or in brain regions associated with the pain perception pathway. The finding that GCPII inhibition also moderated the motor and cognitive effects of ethanol intoxication led to the discovery of their procognitive efficacy in long-term memory tests in control mice and in short-term memory in a mouse model of Alzheimer's disease. NAAG and GCPII inhibitors respectively reduce cocaine self-administration and the rewarding effects of a synthetic stimulant. Most recently, GCPII inhibition also has been reported to be efficacious in a model of inflammatory bowel disease. GCPII was first discovered as a protein expressed by and released from metastatic prostate cells where it is known as prostate specific membrane antigen (PSMA). GCPII inhibitors with high affinity for this protein have been developed as prostate imaging and radiochemical therapies for prostate cancer. Taken together, these data militate in favor of the development and application of GCPII inhibitors in more advanced preclinical research as a prelude to clinical trials.