長期暴露後の部分発症発作を伴う成人のレチガビンの安全：予期しない眼科的および皮膚科の出来事に焦点を当てる

背景：レチガビンは、てんかんおよび部分発症発作（POS）を伴う成人の補助治療のために開発された抗てんかん薬です。2011年の承認に続いて、眼科/皮膚の色素沈着/変色の報告により、2013年には適応が制限され、2017年には、使用が限られているため、レチガビンは自発的に市場から撤退しました。ここでは、眼科および皮膚科のイベントに特に重点を置いて、長期の安全性に焦点を当てた4つのオープンラベル拡張研究からデータが報告されています。 方法：研究113413（NCT01336621）、114873（NCT0177139）、115097（NCT00310388）、および115098（NCT00310375）は、在来治療のためのレチガビン（300-1200MG/DAY）の多施設、網膜の延長研究でした。安全性評価には、治療エレゴン剤の有害事象（TEAE）および深刻な有害事象（SAE）の監視が含まれていました。新しい安全性の問題が特定された場合、プロトコルは修正され、眼科および皮膚科学検査を含む追加の治療上の安全性評価が含まれていました。異常な網膜色素沈着、原因不明の視力変化、非網膜眼組織の色素沈着、または治療段階の終わりに皮膚、唇、爪、および/または粘膜の異常な変色をした患者は、安全フォローアップ継続段階に入るように求められました6か月間の眼科/皮膚科学評価。 結果：安全集団（非盲検フェーズでレチガビンの1回以上の投与患者）は、それぞれ113413、114873、115097、および115098の研究のために98、30、376、および181人の患者を構成しました。平均（標準偏差）治療暴露は、529（424）から1129（999）日までの範囲でした。合計で、研究中の患者の68％-96％と4％-27％がそれぞれTEAEとTE SAEを経験しました。治療中の死亡は7回、中止後に2人がいました。全体として、患者の14％-73％が治療中の眼検査を受け、そのうち8/53、4/22、17/54、および14/36は異常な網膜色素沈着と15/53、7/22、15/54、および11/36は、それぞれ研究113413、114873、115097、および115098で非網膜眼色素沈着を有していました。4人の患者が後天性vitelliform黄斑症を確認した。中止時に解決されていないイベントがある患者および治療後のフォローアップ1以上の患者では、網膜色素沈着は1/3、0/3、0/10、および1/7の患者と1/4、0/3での非網膜眼色色素沈着を完全に分解しました。それぞれ8/10、および4/6の患者。全体として、患者の12％〜83％が治療中の皮膚診断を受け、そのうち11/58、0/25、23/46、および23/37がそれぞれ不安定な変色をしました。中止時の未解決のイベントの患者では、治療後の追跡期間1以上の患者、皮膚、唇、爪、および/または粘膜の変色はそれぞれ2/3、0/0、7/13、および1/11患者で完全に分解されました。 結論：4つのオープンラベル研究にわたってPOSを持つ成人におけるレチガビンの安全性プロファイルは、一般に以前のプラセボ対照研究のデータと一致していました。さまざまな組織の変色は、レチガビンで治療された患者の割合で発生し、治療中止後にこれらの患者の少数で完全に分解されました。さらに、包括的な眼検査では、限られた数の患者における後天性ビテロ様黄斑症の新しい副作用が特定されました。

BACKGROUND: Retigabine is an antiepileptic drug developed for the adjunctive treatment of adults with epilepsy and partial-onset seizures (POS). Following its approval in 2011, reports of ophthalmological/dermatological pigmentation/discoloration led to a restriction of the indication in 2013, and in 2017, retigabine was voluntarily withdrawn from the market because of its limited usage. Here, data are reported from four open-label extension studies focusing on long-term safety with particular emphasis on ophthalmological and dermatological events. METHODS: Studies 113413 (NCT01336621), 114873 (NCT01777139), 115097 (NCT00310388), and 115098 (NCT00310375) were multicenter, open-label extension studies of retigabine (300-1200 mg/day) for the adjunctive treatment of adults with POS. Safety assessments included monitoring treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (SAEs). When new safety issues were identified, protocols were amended to include additional on-treatment safety evaluations, including ophthalmological and dermatological examinations. Patients who had abnormal retinal pigmentation, unexplained vision change, pigmentation of nonretinal ocular tissue, or abnormal discoloration of skin, lips, nails, and/or mucosa at the end of the treatment phase were asked to enter a safety follow-up continuation phase comprising 6-monthly ophthalmological/dermatological assessments. RESULTS: The safety population (patients receiving ≥1 dose of retigabine in the open-label phase) comprised 98, 30, 376, and 181 patients for studies 113413, 114873, 115097, and 115098, respectively. Mean (standard deviation) treatment exposure ranged from 529 (424) to 1129 (999) days. In total, 68%-96% and 4%-27% of patients across the studies experienced TEAEs and TE SAEs, respectively. There were seven on-treatment deaths and two after discontinuation. Overall, 14%-73% of patients had an on-treatment eye examination, of whom 8/53, 4/22, 17/54, and 14/36 had abnormal retinal pigmentation and 15/53, 7/22, 15/54, and 11/36 had nonretinal ocular pigmentation in studies 113413, 114873, 115097, and 115098, respectively. Four patients had confirmed acquired vitelliform maculopathy. In patients with unresolved events at discontinuation and ≥1 posttreatment follow-up, retinal pigmentation resolved completely in 1/3, 0/3, 0/10, and 1/7 patients and nonretinal ocular pigmentation in 1/4, 0/3, 8/10, and 4/6 patients, respectively. Overall, 12%-83% of patients had an on-treatment dermatological examination, of whom 11/58, 0/25, 23/46, and 23/37 had any-tissue discoloration, respectively. In patients with unresolved events at discontinuation and ≥1 posttreatment follow-up, discoloration of skin, lips, nails, and/or mucosa resolved completely in 2/3, 0/0, 7/13, and 1/11 patients, respectively. CONCLUSIONS: The safety profile of retigabine in adults with POS across four open-label studies was generally consistent with data from previous placebo-controlled studies. Discoloration of various tissues occurred in a proportion of patients treated with retigabine and resolved completely in a small number of these patients following treatment discontinuation. In addition, comprehensive eye examination identified a new adverse reaction of acquired vitelliform maculopathy in a limited number of patients.