ヒト癌における上皮間葉移行の臨床的進化

がんの進行と薬剤耐性のために上皮間葉系遷移（EMT）によって与えられる表現型可塑性の重要性は、臨床で完全に解明されていないままです。私たちは、β-カテニン検出と細胞形態を組み込んで、ストロマル線維芽細胞から癌細胞を描写し、個々の血液芽細胞と共同体を組み立てたものと共同体を組み込んだものを描写するために、β-カテニン検出と細胞形態を組み込んだ、検証済みの高解像度のデジタル顕微鏡免疫蛍光アッセイ（IFA）を使用して、さまざまな腫瘍組織学の上皮間葉系表現型特性を評価しました。細胞内分解能（「EMT-IFA」）での上皮マーカーE-カドヘリン（E）および間葉系マーカービメンタン（V）の発現。さまざまな進行性転移癌患者からコアニードル生検でE-カドヘリンとビメンチンを共発現するβ-カテニン+癌細胞の発見を報告します。これらの細胞は、これらの細胞が強く上皮様と強い間葉系様表現型の間で移行しています。作用メカニズムが異なる抗がん剤を使用した癌モデルの治療（MKN45胃癌異種移植片におけるチロシンキナーゼ阻害剤パゾパニブと、BCR-ABL阻害剤ニロチニブのチューブリン標的剤パクリタキセルの組み合わせとMDA-MB-468 MILLAY CANRIS XENOGRIBSの組み合わせ）腫瘍上皮間葉系特性の変化を引き起こした。さらに、パクリタキセル - ニロチニブ併用で処理されたMDA-MB-468腫瘍における部分的なEMTまたは間葉系様癌細胞の出現は、がん幹細胞（CSC）マーカーの上方制御とFAK阻害剤に対する感受性をもたらしました。PARP阻害剤タラゾパリブで治療された転移性前立腺癌患者は、同様のCSCマーカーの上方制御を示しました。したがって、EMTによって癌細胞に付与された表現型の可塑性は、細胞毒性または分子的に標的療法への迅速な適応を可能にし、自然の中で一時的な獲得薬耐性の一形態を生み出すことができます。重要性：転移におけるEMTの役割と薬剤耐性にもかかわらず、ヒト癌におけるEMT表現型の不均一性の標準化された評価は存在しません。EMT-IFAは、治療への腫瘍適応の臨床的モニタリングを可能にします。

The significance of the phenotypic plasticity afforded by epithelial-mesenchymal transition (EMT) for cancer progression and drug resistance remains to be fully elucidated in the clinic. We evaluated epithelial-mesenchymal phenotypic characteristics across a range of tumor histologies using a validated, high-resolution digital microscopic immunofluorescence assay (IFA) that incorporates β-catenin detection and cellular morphology to delineate carcinoma cells from stromal fibroblasts and that quantitates the individual and colocalized expression of the epithelial marker E-cadherin (E) and the mesenchymal marker vimentin (V) at subcellular resolution ("EMT-IFA"). We report the discovery of β-catenin+ cancer cells that coexpress E-cadherin and vimentin in core-needle biopsies from patients with various advanced metastatic carcinomas, wherein these cells are transitioning between strongly epithelial and strongly mesenchymal-like phenotypes. Treatment of carcinoma models with anticancer drugs that differ in their mechanism of action (the tyrosine kinase inhibitor pazopanib in MKN45 gastric carcinoma xenografts and the combination of tubulin-targeting agent paclitaxel with the BCR-ABL inhibitor nilotinib in MDA-MB-468 breast cancer xenografts) caused changes in the tumor epithelial-mesenchymal character. Moreover, the appearance of partial EMT or mesenchymal-like carcinoma cells in MDA-MB-468 tumors treated with the paclitaxel-nilotinib combination resulted in upregulation of cancer stem cell (CSC) markers and susceptibility to FAK inhibitor. A metastatic prostate cancer patient treated with the PARP inhibitor talazoparib exhibited similar CSC marker upregulation. Therefore, the phenotypic plasticity conferred on carcinoma cells by EMT allows for rapid adaptation to cytotoxic or molecularly targeted therapy and could create a form of acquired drug resistance that is transient in nature. SIGNIFICANCE: Despite the role of EMT in metastasis and drug resistance, no standardized assessment of EMT phenotypic heterogeneity in human carcinomas exists; the EMT-IFA allows for clinical monitoring of tumor adaptation to therapy.